Патогенетическое обоснование антиатеросклеротической терапии в эксперименте

• Автор: Карагодин, Василий Петрович
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 272 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АТЕРОГЕНЕЗА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ПРЕПАРАТОВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
1.1 Механизмы атерогенности липопротеидов низкой плотности
1.2 Эстрогены, фитоэстрогены и их влияние на стенки сосудов
1.3 Липопротеиды высокой плотности - роль в обратном
транспорте холестерина
1.4 Локальные реакции воспалительного типа и развитие атеросклеротического поражения
1.5 Перспективы применения препаратов природного происхождения (ППП) в оздоровительных программах
1.5.1 Здоровье населения РФ и потребность в ППП
1.5.2 Причины стагнации российского рынка ППП
1.5.3 Поиск и изучение механизмов действия ППП с помощью клеточных моделей
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты исследования
2.2 Биохимические методы исследования
2.3 Морфологические методы исследования
2.4 Клеточные культуры
2.5. Экспериментальные модели
2.5.1 Ферментативная модель для определения сиалидазной активности
2.5.2 Клеточная модель интимы аорты для оценки накопления холестерина, оттока холестерина и образования цитокинов
2.5.3 Клеточная модель моноцитов-макрофагов для оценки
накопления и оттока холестерина
2.6 Статистическая обработка результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Десиалирующая модификация липопротеидов низкой плотности
как фактор атерогенности и поиск эффективных антиатерогенных ГТПП
3.1.1 Влияние транс-сиалидазы на атерогенность липопротеидов
низкой плотности
3.1.2 Исследование донорной специфичности транс-сиалидазы
плазмы крови
3.1.3 Исследование акцепторной специфичности транс-сиалидазы
плазмы крови
3.1.4 Разработка модели на основе транс-сиалидазы для исследования антиатеросклеротической активности фармакологических веществ
3.1.5 Проведение скрининга растительных объектов с помощью
модели, создание ППП
3.1.6 Обсуждение полученных данных
3.2 Влияние половых гормонов на атерогенез, ППП как альтернатива заместительной гормональной терапии
3.2.1 Исследования влияния половых гормонов на внутриклеточное накопление холестерина
3.2.2 Создание клеточных моделей для определения атерогенности сыворотки крови
3.2.3 Поиск богатого фитоэстрогенами растительного сырья, обладающего антиатеросклеротической активностью, разработка ППП
3.2.4 Обсуждение полученных данных
3.3 Действие липопротеидов высокой плотности на обратный
транспорт холестерина и разработка эффективных ППП
3.3.1 Исследование влияния белков, потенциально вовлеченных
в отток холестерина, на экспорт холестерина из макрофагов
3.3.2 Разработка клеточных моделей in vitro и ex vivo для поиска источников фармакологических веществ, потенциально пригодных
для ЛВП-терапии
3.3.3 Испытания препаратов, способствующих оттоку холестерина
из клеток сосудистой стенки
3.3.4 Обсуждение полученных данных
3.4 Роль иммунокомпетентных клеток в атерогенезе и поиск эффективных иммунокоррегирующих ППП
3.4.1 Количественный анализ ассоциации между накоплением липидов, числом иммунно-воспалительных клеток и экспрессией HLA-DR

3.4.2 Исследование связи между содержанием липидов в клетках
и представлением антигенов
3.4.3 Разработка клеточных моделей для исследования
антицитокиновой активности фармакологических веществ
3.4.4 Проведение испытаний для поиска растений, обладающих противовоспалительным антицитокиновым действием, создание ППП
3.4.5 Обсуждение полученных данных
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
4. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
ПРИЛОЖЕНИЯ

Программа The Rimonabant In Obesity (RIO) была разработана для широкого исследования римонабанта в различных условиях. В исследованиях RIO-Europe, RIO-North America, RIO-Lipids and RIO-Diabetes сравнивали 2 дозы римонабанта с плацебо. Как и в большинстве исследований по ожирению, изучение диеты и образа жизни были также включены в рассмотрение. Результаты исследования показали значительное снижение веса в группах лечения на 3
5,4 кг и до 20% увеличение ЛВП при небольшом снижении уровня триглицеридов через 1 год [327]. Таким образом, хотя антагонисты СВ, рецепторов и не назначаются пока как лекарства для повышения ЛВП, они без сомнения обладают выраженным липид модулирующим эффектом, который требуют дальнейшего изучения.
Антагонисты рецепторов каннабиноидов, в том числе римонабант, являются лекарствами, подавляющими аппетит, следовательно, они нежелательны для назначения больным с дислипидемией, но без ожирения. Это относится и к пациентам с сахарным диабетом 1 типа, у которых наблюдается потеря веса. Наиболее распространенным побочным эффектом римонабанта является тошнота. Однако серьезными побочными эффектами, которые привели к выбыванию больных из исследования RIO, были психиатрические осложнения [160].
Прежде чем будут сделаны серьезные выводы в отношении конкретных видов использования антагонистов рецепторов СВЬ необходимо провести долгосрочные исследования. Тем не менее, полученные результаты позволяют предположить, что римонабант будет полезным лекарством в борьбе с ожирением. Его вклад в увеличение ЛВП требует дальнейшего изучения и проведения сравнения между римонабантом и другими препаратами, повышающими ЛВП, но снижающими холестерин у больных с ожирением. Вместе с тем, одно из крупнейших препятствий может быть эффект римонабанта на психическое здоровье. Тем более, что депрессия является частым явлением среди тучных пациентов, обращающихся за клиническим вмешательством [412]. Такие пациенты на римонабанте могут потребовать тщательного мониторинга со стороны врачей и, возможно (если допускается), назначения антидепрессантов.