Роль иммунной системы в патогенезе рака молочной железы при комбинированном лечении

• Автор: Стахеева, Марина Николаевна
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 354 с. : 23 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

ГЛАВА Г Обзор литературы

1Л. Феномены и концепции участия иммунной системы в патогенезе

1.1 Л. Противоопухолевая активность иммунной системы при РМЖ

1Л.2. Механизмы неэффективности противоопухолевой активности

иммунной системы при РМЖ

1 Л.З . Участие иммунной системы в прогрессии РМЖ

1 Л.4. Цитокины в патогенезе РМЖ
1Л.5. Концепция иммунологического редактирования злокачественного
роста
1Л.6 Влияние противоопухолевого лечения на функционирование иммунной
системы у больных РМЖ
1.2. Системный уровень функционирования иммунной системы и его роль в патогенезе РМЖ
1.2.1. Обеспечение антигенного гомеостаза организма
1.2.2. Иммунная система - третья регуляторная система организма
1.2.3. Подходы к оценке системного уровня функционирования иммунной системы
1.3. Факторы прогноза РМЖ
1.3.1. Современные прогностические и предсказательные критерии РМЖ
1.3.2. Молекулярная онкология: генетический полиморфизм как фактор прогноза РМЖ
1.3.3. Состояние иммунной системы как фактор прогноза онкологических
заболеваний
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Методы и схемы лекарственного лечения больных РМЖ
2.2.1. Схемы конвенционального лечения
2.2.2. Характеристика препарата беталейкина (рекомбинантного интерлейкина- 1Р)
2.3. Методы исследования
2.3.1. Методы исследования состояния иммунной системы
2.3.2. Методы исследования полиморфизма генов
2.4. Морфологическая характеристика опухолей, экспрессия рецепторов на опухолевых клетках
2.5. Методы статистического анализа данных
2.5.1. Метод визуализации многомерных данных
2.5.2. Факторный анализ
2.5.3. Дискриминантный анализ
ГЛАВА 3. Исследование взаимосвязи состояния иммунной системы с клиническим течением РМЖ
3.1. Обоснование модели исследования состояния иммунной системы у больных с различным клиническим течением РМЖ
3.1.1. Гипотеза участия механизмов иммунной системы в исходе РМЖ
3.1.2. Исследование показателей прогрессирования РМЖ
3.1.3. Выявление факторов, влияющих на безрецидивную и безметастатическую выживаемость у больных РМЖ
3.1.4. Оценка частоты встречаемости факторов, влияющих на длительность безрецидивного и безметастатического периода у больных РМЖ, в группах с
различным исходом
3.2. Различия в состояний иммунной системы как интегрированного целого у больных РМЖ в зависимости от клинического течения заболевания
3.2.1. Обоснование необходимости целостного подхода в биологических исследованиях
3.2.2. Сравнение многомерных образов, отражающих состояние иммунной системы у больных РМЖ без прогрессирования заболевания более 3-х лет и
пациентов с развившимся в этот период метастазированием
3.2.3. Механизмы, определяющие различия в состоянии иммунной системы у больных РМЖ, в зависимости от клинического течения заболевания
3.3. Факторы внутренней организации морфофункционального состояния иммунной системы у больных РМЖ с различным клиническим течением заболевания
3.3.1. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ до начала противоопухолевого лечения
3.3.2. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ после 2 курсов НАХТ
3.3.3. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ после завершения НАХТ
3.3.4. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у больных РМЖ после операции
3.3.5. Факторы, организующие функционирование иммунной системы у
больных РМЖ после завершения противоопухолевого лечения
3.4. Чувствительность клеток иммунной системы к апоптоз-индуцирующим воздействиям как механизм патогенеза РМЖ
3.4.1. Сравнение свойств мононуклеарных клеток периферической крови у больных РМЖ и здоровых лиц при инкубации in vitro
3.4.2. Чувствительность мононуклеарных клеток периферической крови к апоптоз-индуцирующим воздействиям in vitro у больных РМЖ в зависимости
от последовавшего исхода заболевания
ГЛАВА 4. Механизмы формирования различий в состоянии иммунной системы у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения
4.1. Факторы, определяющие различия в состоянии иммунной системы у больных РМЖ

Они функционируют через не полностью понятые механизмы межклеточных контактов или продукцию IL-10 и TGF-(3.
Количество T-reg увеличено в крови и опухоли у больных с РМЖ и отрицательно коррелирует с клиническим исходом заболевания [260, 333]. Кроме того, при раке молочной железы в пораженных метастазами лимфатических узлах отмечена более высокая экспрессия ядерного фактора FOXP3, важного маркера Т регуляторных клеток, по сравнению с непораженными.
К. L. Knutson и соавторы расширили эти данные с использованием модели на мышах с РМЖ и показали, что количество T-reg увеличено при спонтанных опухолях молочных желез [252]. Затем эти же авторы показали, что специфическое истощение T-reg значительно ингибирует опухолевый рост и поддерживает сильный и устойчивый противоопухолевый ответ. Этот ответ является специфическим, т.к. адоптивный перенос T-reg мышам, лишенным этих клеток, полностью отменял иммунный ответ. Всякая субстанция, которая может нейтрализовать или предотвратить развитие T-reg при РМЖ, может увеличить противоопухолевый иммунитет [252, 278]. Количество T-reg в зоне опухоли при РМЖ предопределяет эффективность химиотерапии и прогноз у больных данным заболеванием: полученный эффект достигается благодаря предполагаемой селективной элиминации регуляторных Т-клеток под влиянием проводимого лечения. Селективная элиминация T-reg дает возможность ЦТЛ убивать опухолевые клетки [396].
Супрессорные механизмы иммунной системы, реализуемые через специализированные субпопуляции, могут быть связаны с биологическими свойствами опухоли. Показано, что количество Thl 7 значительно ниже у больных РМЖ с HTR2-позитивным и опухолями по сравнению с пациентками, имеющими HER2-негативные неоплазмы, и с показателями у здоровых лиц [244].
Основная проблема заключена в том, что Т-регуляторные клетки подавляют противоопухолевый иммунитет, ощущая его аутоагрессию по