Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза

• Автор: Акбашева, Ольга Евгеньевна
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 220 с. : 15 ил.

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Ингибиторы протеиназ плазмы крови и тканей

1. а 1-Протеиназный ингибитор

2. сь-Макроглобулин

3. Кислотостабильные ингибиторы

1.2. Система протеолиза плазмы крови и тканей

1.3. Протеолиз при патологических процессах

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объем исследований и характеристика групп

2.2. Методики исследования
2.2.1. Определение активности ингибиторов протеиназ
2.2.2. Фенотипирование а і-ПИ методом изоэлектрического фокусирования
2.2.3. Определение активности протеиназ
2.2.4. Определение показателей обмена коллагена и костной ткани.
2.2.5. Определение показателей липидного обмена
2.2.6. Определение показателей перекисного окисления липидов
2.2.7. Измерение окислительной модификации белков
2.2.8. Определение концентрации белка
2.2.9. Биохимические показатели плазмы крови
2.3. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
1. АКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ
1.1. Активность ингибиторов протеиназ в плазме крови
1.2. Активность ингибиторов протеиназ в биологических жидкостях
1.3. Влияние курения на активность ингибиторов
1.4. Активность ингибиторов протеиназ в экологически неблагоприятных районах
2. ИНГИБИТОРЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

2.1. Активность ингибиторов при заболеваниях бронхо-легочной системы
2.1.1. Ингибиторы протеиназ при хронической обструктивной болезни легких
2.1.2. Активность ингибиторов при бронхиальной астме
2.2. Активность ингибиторов протеолиза при заболеваниях желудочно-кишечного тракта
2.2.1. Ингибиторы протеиназ при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
2.2.2. Ингибиторы протеиназ при язвенном колите и болезни Крона
2.2.3. Ингибиторы протеолиза при фиброзе печени
2.3. Активность ингибиторов протеиназ при травмах опорно-двигательного аппарата
2.3.1. Активность ингибиторов, протеиназ и перекисное окисление липидов при травмах кости
2.3.2. Влияние контрикала на активность ингибиторов и перекисное окисление липидов при травмах кости
2.3.3. Зависимость ингибиторов плазмы крови от состояния внутриклеточного метаболизма
2.4. Активность ингибиторов протеиназ при онкологических заболеваниях
2.4.1. Активность ингибиторов при раке легкого и желудка
2.4.2. Активность ингибиторов при опухолях опорно-двигательного аппарата
2.4.3. Активность ингибиторов при опухолевом росте в условиях in vitro и in vivo
3. РЕЗУЛЬТАТЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение
Актуальность проблемы. Изучение общих патогенетических механизмов развития заболеваний, типовых патологических процессов и реакций организма на воздействие патогенного фактора является одной из актуальных медико-биологических проблем. Протеолиз представляет особую форму биологического контроля, включает протеолитические ферменты, их неактивные предшественники, активаторы и ингибиторы, обеспечивает гомеостаз в норме и при развитии адаптационно-защитных реакций организма [15, 49, 157]. При неуправляемом протеолизе происходит
деструкция клеток, активация систем свертывания, фибринолиза, комплемента и кининогенеза [16, 95, 103, 113]. Протеолитические ферменты плазмы крови и тканей организма, как правило, способны усиливать действие на организм патогенных факторов: бактерий, вирусов [186], токсических веществ окружающей среды [10, 226], что сопровождается патологией бронхо-легочной системы [183, 213, 402], желудочно-кишечного тракта [38, 107], развитием онкологических заболеваний [96, 125, 148].
В регуляции протеолитических процессов принимают участие ингибиторы внутриклеточных и внеклеточных протеиназ, действие которых достаточно хорошо изучено [16, 49, 261]. Ингибиторы протеиназ обладают противовоспалительным, антибактериальным, противовирусным и противоопухолевым действием [448, 201, 244]. Выявлено большое
количество вариантов реагирования ингибиторов протеолиза: от повышения их активности [114, 261, 244, 338, 401], до снижения [352, 242] и разнонаправленной реакции [15, 66, 69, 459]. Длительное повышение экспрессии ингибиторов протеиназ способствует старению организма [240]. Неоднозначность оценки роли ингибиторов протеолиза в реакциях адаптации и развитии патологических процессов приводит к значительным трудностям при использовании их в качестве диагностических и прогностических критериев.

деградации ВКМ [189, 284]. Она гидролизует эластин, коллаген разных типов, фибронектин, протеогликаны, гепарин, фибрин, тетраспанин CD63 внеклеточного матрикса сосудов, связок, легких [367, 433].
Повреждающее действие эластазы при заболеваниях бронхо-легочной системы может быть связано с проапоптотическим эффектом фермента. Эластаза ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз эпителиальных клеток легких и воздухоносных путей через связывание с PARI, активацию Akt и увеличение проницаемости митохондриальной мембраны [324, 294, 363]. Кроме того под влиянием эластазы снижается содержание мРНК для тропоэластина, тормозится синтез эластина [214]. Дополнительному повреждению ткани способствует бактериальная эластаза, гидролизующая протеины А и D сурфактанта легких [186, 152]. В тоже время продукты распада белков соединительной ткани под влиянием эластазы стимулируют синтез коллагена в фибробластах и способствуют развитию фиброза [332, 166, 278]. Из-за нарушения эластических свойств легких изменяется механика дыхания и формируется экспираторный коллапс, являющийся важнейшей причиной бронхиальной обструкции [22, 402].
К обструктивным заболеваниям бронхо-легочной системы относятся бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких [5, 87, 390]. При бронхиальной астме присутствует гиперреактивность бронхов и обратимый характер обструкции. При ХОБЛ обязательно наличие эмфиземы и прогрессирующая необратимая обструкция [139, 90]. Обструктивные заболевания отличаются по типу воспалительных клеток и провоспалительными медиаторам. При астме основными воспалительными клетками являются эозинофилы, тучные клетки, CD4+ лимфоциты, медиаторами - ИЛ-4, ИЛ-5, лейкотриены LTC4 и 1ЛТ>4. Увеличение активности SLPI слизистых направлено на ограничение активации эластазы [390]. При ХОБЛ воспаление протекает с участием нейтрофилов, макрофагов, CD8+ лимфоцитов, ИЛ-8,ТМБ-а, ЬТВ4 и АФК [139, 200].