Структурные изменения в опухоли и печени мышей при нарастании множественной лекарственной устойчивости перевиваемой лимфосаркомы RLS40 в условиях полихимиотерапии

• Автор: Сенькова, Александра Васильевна
• Шифр специальности: 14.03.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 140 с. : 33 ил.

СОДЕРЖАНИЕ:
СОКРАЩЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль цитостатической терапии в лечении гемобластозов

1.1.1. Механизмы действия цитостатических препаратов, входящих в схему CHOP

1.2. Механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолей

1.2.1. Роль Р-гликопротеина в формировании множественной лекарственной устойчивости

1.2.2. Роль нарушения апоптоза в развитии множественной лекарственной устойчивости

1.3. Токсическое поражение органов цитостатиками при терапии опухолевого процесса

1.4. Токсическое поражение печени противоопухолевыми

препаратами
1.5. Роль лекарственных транспортеров в защите печени от токсического
повреждения
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Лабораторные животные и опухолевые модели
2.1.1. Описание исходных субштаммов лимфосарком LS и RLS
2.1.2. Селекция высокорезистентной клеточной линии RLS40
2.2. Экспериментальная часть
2.2.1. Проведение полихимиотерапии по схеме CHOP мышам с лимфосаркомой RLS40
2.2.1.1. Экспериментальная модель №1
2.2.1.2. Экспериментальная модель №2
2.3. Материалы, использованные в работе
2.3.1. Реактивы и препараты
2.3.2. Оборудование
2.3.3. Буферы, использованные в работе
2.3.4. Олигонуклеотиды
2.4. Методы, использованные в работе
2.4.1. Оценка эффективности ПХТ
2.4.2. Морфологические методы исследования
2.4.3. Молекулярно-биологические методы исследования
2.4.3.1. Получение первичной культуры клеток из солидной опухоли
2.4.3.2. Выделение суммарной клеточной РНК
2.4.3.3. Определение уровня экспрессии генов в опухолевых клетках методом ОТ-ПЦР
2.4.3.3.1. Обратная транскрипция

2.4.3.4. Определение чувствительности опухолевых клеток к цитостатикам (МТТ-тест)
2.4.4. Статистический анализ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Влияние ПХТ на рост перевиваемой лимфосаркомы мыши К1Х40 и продолжительность жизни животных-опухоленосителей
3.2. Особенности гистологического строения лимфосаркомы 111X40 в зависимости от числа курсов ПХТ, воздействовавших на опухоль
3.3. Исследование чувствительности клеток лимфосаркомы К1Х40 к цитостатикам после нескольких курсов ПХТ
3.4. Определение уровней экспрессии генов, участвующих в формировании МЛУ, в клетках лимфосаркомы мыши ШХю после нескольких курсов ПХТ
3.5. Исследование экспрессии Р-гликопротеина в клетках лимфосаркомы мыши 1X40 без лечения и при проведении ПХТ
3.6. Структурные изменения в печени животных-опухоленосителей при пассировании лимфосаркомы К1Х4о без лечения и при проведении ПХТ
3.6.1. Патоморфологические изменения в печени мышей с лимфосаркомой 111X40 при пассировании опухоли без введения цитостатиков (контрольная группа)
3.6.2. Патоморфологические изменения в печени мышей с лимфосаркомой 111X40 при пассировании опухоли с последующим проведением ПХТ (экспериментальная группа)
3.7. Структурные изменения в печени при проведении многокурсовой ПХТ мышам без опухоли и с перевиваемой лимфосаркомой К1Х40
3.7.1. Патоморфологические изменения в печени мышей без опухоли при проведении трех курсов ПХТ
3.7.2. Патоморфологические изменения в печени мышей с перевиваемой лимфосаркомой Н1Х4о при проведении трех курсов ПХТ
3.8. Исследование экспрессии Р-гликопротеина в печени мышей с
лимфосаркомой ИХ4о без лечения и при проведении ПХТ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА

самкам вызывает уменьшение количества генеративных элементов в яичниках, снижение индекса беременности, внутриутробную гибель плодов (Гольдберг Е.Д. и др., 1998). В экспериментальном исследовании Агеевой Т.А. и Гвоздевой Н.В. (2008) продемонстрировано, что введение комплекса цитостатиков крысам-самкам приводило к деструктивным изменениям клеток фолликулярного эпителия и эндотелия сосудов. Эти изменения прогрессировали после повторной ПХТ, а к исходу 1,5 месяцев после второго курса ПХТ в яичниках наблюдали прогрессивно нарастающие атрофические процессы.
Комбинированная химиотерапия у мужчин практически всегда вызывает азооспермию и бесплодие. Длительность азооспермии, а также степень и скорость восстановления сперматогенеза зависят от вида и схемы терапии, полученных доз, возраста пациента, длительности лечения (Howell S.J. et al., 1999; PuschekE. et.al., 2004).
Обследование 84 женщин в возрасте 13-53 лет с различными системными воспалительными заболеваниями (системная красная волчанка, гранулематоз Вегенера, системные васкулиты), получавших пульс-терапию циклофосфамидом, выявило наличие у них аменореи в течение 3,7-5,1 лет после окончания лечения (Huong L. et al., 2002).
Описанные выше отрицательные эффекты являются неспецифическими и характерны практически для всех цитостатических препаратов. Но каждой группе химиотерапевтических агентов могут быть присущи свои побочные эффекты. Это зависит от липофильности препарата, его растворимости в воде, механизме выведения из организма и других свойств. Например, для алкилирующих агентов характерна нефротоксичность, а также развитие геморрагического цистита, т.к. препараты данного класса водорастворимы и выделяются с мочой. Доксорубицин и винкристин выделяются с желчью, поэтому в большей степени повреждают печень и желудочно-кишечный тракт (Белоусов Ю.Б. и др., 1997).