Молекулярно-генетические паттерны тяжелой бронхиальной астмы

• Автор: Куликов, Евгений Сергеевич
• Шифр специальности: 14.01.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 318 с. : 19 ил.

Оглавление
Введение
Глава 1. Молекулярная и генетическая характеристика воспаления при тяжелой бронхиальной астме (обзор литературы)
1.1 Бронхиальная астма: распространенность, определение
1.2 Механизмы формирования аллергического воспаления
1.3 Аспекты клинического течения БА
1.4 Классификация БА и контроль болезни
1.5 Распространенность неконтролируемой астмы в популяции
1.6 Тяжелая и терапевтически резистентная БА
1.7. Молекулярные паттерны тяжелой БА
1.8. Генетические паттерны тяжелой БА
Глава 2. Клинические группы и методы исследования
2.1 Протокол исследования
2.2 Методы исследования
Глава 3. Клиническая характеристика изучаемой популяции и оценка эффективности терапии
3.1 Исходная клиническая характеристика изучаемой популяции
3.2 Динамика клинико-функциональных показателей и уровня контроля в течение периода наблюдения
3.3 Исходная клиническая характеристика терапевтически
чувствительных и терапевтически резистентных пациентов
3.4. Динамика клинико-функциональных показателей и уровня
контроля в течение периода наблюдения
Глава 4. Оценка дифференциальной экспрессии генов
4.1 Дифференциальная экспрессия генов на Визите
4.2 Дифференциальная экспрессия генов на Визите
4.3 Дифференциальная экспрессия генов на Визите
Глава 5. Анализ генных онтологий и КЕвв путей

5.1 Сравнение тяжелой терапевтически чувствительной и легкой БА
5.2 Сравнение тяжелой терапевтически чувствительной и резистентной астмы
5.3 Сравнение тяжелой терапевтически резистентной и легкой БА
Глава 6. Характеристика динамики генной экспрессии при тяжелой бронхиальной астме в течение лечебного периода
6.1 Функциональная характеристика генных кластеров
6.2 Характеристика изменений экспрессии кластеров в течение
периода наблюдения
6.3. Оценка динамики генной экспрессии в течение лечебного
периода
Глава 7. Обсуждение результатов
Заключение
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы
Приложения
Приложение А. Сравнительный анализ уровня генной экспрессии. Полный перечень генов с дифференциальной экспрессией с уровнем статистической значимости р<0,01/ р<0,05 и любым значением ГС

Введение
Актуальность темы исследования
В течение последних лет достигнут значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА) - произошла переоценка целей лечения, теперь к ней относится достижение и поддержание контроля; разработаны и зарегистрированы к применению высокоэффективные и безопасные средства базисной противовоспалительной терапии; получили широкое распространение клинические рекомендации, регламентирующие ведение больных с БА [11,12].
Несмотря на это, тяжелая форма БА остается нерешенной медикосоциальной проблемой. Тяжелая астма составляет до 18% в общей структуре БА, и по данным многих исследований отмечается тенденция к росту ее распространенности [25, 26 ,127, 85]. При этом расходы на лечение данной формы болезни достигают 80% общей стоимости астмы, составляя основную часть фармакоэкономического бремени болезни [32, 16]. Наряду с высокими
показателями потребления ресурсов здравоохранения, тяжелая БА непосредственно связана с высоким риском неблагоприяных исходов и выраженным влиянием на качество жизни пациента.
В связи с высокой медико-социальной значимостью данная проблема привлекает внимание ученых во всем мире. Только за последние пять лет опубликованы около 700 различных научных работ, посвященных проблеме тяжелой БА.
Исходя из накопленных на данный момент знаний, наиболее вероятными механизмами формирования тяжелой БА и терапевтической резистентности, являются дисбаланс цитокинового профиля, резистентность к глюкокортикоидам, ангиогенез и ремоделирование бронхов, модуляция иммунного ответа в направлении ТЬ2-звена. Однако подавляющее большинство этих данных не укладывается в единую концепцию и, как следствие, не становятся объектом трансляционной медицины.

транскрипционного фактор-1-альфа (НШ-1а), которые активируют ангиогенез, что приводит к нарушению микроциркуляции и усилению интенсивности воздействия элементов воспалительного каскада [347].
Важную роль играет дисбаланс деградативных энзимов -металлопротеиназы-9 (ММР-9) и тканевого ингибитора металлопротеиназ Т1МР-
1. При тяжелой астме регистрируется повышение экспрессии ММР-9 и снижение экспрессии Т1МР-1 [222]. Низкий коэффициент соотношения ММР-9/Т1МР-1 наблюдается у больных с терапевтической резистентностью, как следствие того, что у данных пациентов процессы бронхиального фиброгенеза преобладают над воспалением [289].
Таким образом, ремоделирование бронха при тяжелой БА можно рассматривать не только как статический компонент, формирующий бронхиальную обструкцию, но и как компонент, участвующий в воспалительном каскаде, способствующий персистенции воспаления.
1.7.4. Модуляция иммунного ответа в направлении ТЬ2
С позиции определения механизмов формирования терапевтической резистентности перспективным представляется изучение роли транскрипционных факторов, регулирующих воспаление. По современным представлениям транскрипционные факторы (ТФ) играют ключевую роль в детерминировании направления дифференцировки лимфоцитов и формирования ТЫ/ ТЬ2 дисбаланса [213]. При этом, во многих случаях экспрессия данных воспалительных белков индуцируется через ТФ. Ключевыми ТФ, определяющими направление дифференцировки ТЬО-клеток, являются факторы ОАТА-З и Т-ЬеБ
1.7.4.1 Транскрипционный фактор вАТА-Э
Фактор ОАТА-З - первый клонированный (в 1991 году) Т- специфичный ТФ. ОАТА-З является ключевым регулятором дифференцировки С04 Т-клеток в ТЬ2-клетки [279].