Клиническое значение растворимой формы лиганда CD40 при трансплантации печени детям раннего возраста

• Автор: Гичкун, Ольга Евгеньевна
• Шифр специальности: 14.01.24
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 87 с. : 39 ил.

Введение
ОГЛАВЛЕНИЕ
Страница

Глава 1. Сигнальная система СЦ40/СИ40Е при трансплантации

жизненно важных органов (обзор литературы)

1.1. Костимуляция Т-лимфоцитов и её роль в механизмах 13 взаимоотношений трансплантата и организма реципиента

1.2. Сигнальная система СБ40/СБ40Ь

1.2.1. Структура СО40

1.2.2. Структура и регуляция экспрессии СО40Ь

1.3. Биологические эффекты СО40Ь: передача костимулируюгцего 22 сигнала

1.4. Роль СО40Ь в регуляции функции В-клетки
1.5. Участие СО40Ь в регуляции функции Т-клетки
1.6. Роль СО40Ь в активации и мобилизации 24 антигенпредставляюгцих клеток (АПК)
1.7. СО40Ь - потенциальное звено между повреждением сосудов и 25 активацией иммунной системы
1.8. Функции СО40Ь при трансплантации солидных органов и его 27 роль в развитии острого отторжения
1.9. СП40Ь при трансплантации сердца
1.10. СО40Ь при трансплантации почки
1.11. Клиническое значение СП40Б при трансплантации печени
1.12. Предупреждение отторжения трансплантата с помощью 32 антител к СО40Ь

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование
2.2. Методы обследования пациентов до и после трансплантации печени
2.3. Методы измерения концентрации биомаркеров
2.3.1. Измерение концентрации растворимой формы лиганда СИ40 (зСО40Ь)
2.3.2. Определение содержания антител против антигенов тканевой совместимости (НЬА) I и II класса
2.3.3. Измерение концентрации С-реактивного белка
2.3.4. Определение концентрации неоптерина, растворимой формы СЭЗО (эСОЗО), гомоцистеина
2.3.5. Измерение концентрации растворимых форм маркеров апоптоза эРав и зРаэЬ
2.4. Анализ концентрации такролимуса в плазме крови реципиентов печени
2.5. Статистическая обработка результатов исследования.
Глава 3. Анализ уровня зСО40Ь у детей с врожденными и наследственными заболеваниями гепатобилиарной системы
3.1. Изучение содержания зСО40Г в плазме крови детей с циррозом печени в исходе врожденных и наследственных заболеваний гепатобилиарной системы
3.2. Анализ связи уровня эСО40Ь в плазме крови с возрастом и полом
3.3. Анализ связи уровня зСО40Ь с общеклиническими лабораторными показателями
3.4. Анализ связи уровня 5СВ40Ь с показателями биохимического исследования крови

3.5. Анализ связи уровня зСБ40Ь с лабораторными параметрами 62 системы гемостаза
3.6. Оценка связи уровня эСО40Ь с концентрацией биомаркеров 65 воспаления, апоптоза, активации клеток иммунной системы
Глава 4. Анализ связи уровня яСО40Ь с лабораторными
биомаркерами, потенциально значимыми для поддержания иммунологического и метаболического гомеостаза у реципиентов печени
4.1. Анализ связи уровня эСО40Ь и гомоцистеина
4.2. Сравнительный анализ содержания зСВ40Ь и антител против 74 НЬА у детей с циррозом печени до и после трансплантации
Глава 5. Анализ динамики 8СП40Ь после трансплантации
печени детям раннего возраста
5.1. Динамика уровня зСВ40Ь в плазме крови реципиентов
после трансплантации и доноров после резекции печени
5.2. Анализ связи уровня эСВ40Ь с особенностями течения
посттрансплантационного периода
5.3. Оценка прогностического значения уровня зСБ40Ь,
определяемого на этапе дотрансплантационного обследования,
у детей с циррозом печени
5.4. Анализ уровня зСО40С через год после трансплантации
Обсуждение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

зависимых механизмов. Способность CD40L при связывании с CD40 индуцировать костимулирующие сигналы, которые чувствительны к кальциневрину, и приводить к апоптозу эффекторных клеток, объясняет возможный механизм его воздействия [Blair P.J. et al., 2000]. Действительно, перекрестное связывание CD40L при представлении антигена может индуцировать антиген-специфическую смерть клеток. Это представление согласуется с другими наблюдениями. В частности, у животных, имеющих дефицит гена CD40L, развивается отторжение, и они резистентны к терапии с применением антител к CD40L. Экспрессия CD40L на Т-клетках подавляется применением циклоспорина [Fuleihan R. et al., 1994; Smiley S.T. et al., 2000, van Rijen M.M. et.al., 2002]. Применение антител к CD40L неэффективно для предупреждения отторжения при отсутствии экспрессии CD40L на Т-клетках. Более того, механизм перекрестного связывания, как правило, требует избытка антител: во всех изученных моделях оказалось необходимым использование высоких доз антител. Данные, полученные Larsen и соавт. показали, что антитела к CD40 не являются такими же эффективными, как антитела к CD40L, в предупреждении отторжения трансплантата у приматов [Larsen С.Р. et al., 2000]. Использование химерных антител к CD40 позволило лишь незначительно увеличить выживание трансплантата. Уникальным результатом данной терапии является снижение количества В-клеток. Возможно, предупреждение взаимодействия CD40 с CD40L может оказывать дополнительное влияние к общему эффекту антител к CD40L.
Антитела к CD40L не приводят к снижению количества Т- и В-клеток. Методом проточной цитометрии не обнаружено уменьшения количества клеток, экспрессирующих CD3-, CD4-, CD8 или CD20 в эксперименте с трансплантацией у макак Rhesus [Kirk A.D. et al., 1999]. Эти данные подтверждают, что в механизмы сохранения трансплантата, опосредованные антителами CD40L, вовлечены Т-клетки. Markees и соавт. в эксперименте на мышах показали, что уменьшение количества CD4+ клеток нарушает