Влияние анти-В-клеточной терапии на клинические, иммунологические и морфологические показатели активности у больных системной красной волчанкой.

• Автор: Торгашина, Анна Васильевна
• Шифр специальности: 14.01.22
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 177 с. : 10 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2Л. Общая характеристика больных, участвующих в исследовании

2.2. Схема терапии ритуксимабом

2.3. Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая клиническая эффективность комбинированной терапии ритуксимабом
3.2. Эффективность терапии ритуксимабом при волчаночном нефрите
3.3. Эффективность терапии ритуксимабом при поражении нервной системы
3.4. Эффективность терапии ритуксимабом при генерализованном поражении кожи
3.5. Эффективность терапии ритуксимабом у больных с гематологическими нарушениями
3.6. Изменение иммунологических показателей у больных СКВ
на фоне терапии ритуксимабом
3.6.1. Влияние терапии ритуксимабом на показатели гуморального иммунитета
3.6.2. Влияние терапии ритуксимабом на показатели клеточного иммунитета
3.7. Переносимость терапии ритуксимабом
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия A3 - аутоиммунные заболевания АЗА — азатиоприн
AKJ1 — антикардиолипиновые антитела
АНФ - антинуклеарный фактор
АФС - антифосфолипидный синдром
АХА - антихимерные антитела
БШ - болезнь Шегрена
ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин
ВН - волчаночный нефрит
ГК - глюкокоргикоиды
ИЛ - интерлейкин
ИФ - интерферон
Me — медиана
МЛЭП - мультифокальная лейкоэнцефалопатия
ММФ - микофенолат мофетила
МГ( - метилпреднизолон
ПР - полная ремиссия
ПФ - плазмаферез
РА - ревматоидный артрит
РКИ - рандомизированные клинические испытания
РТМ - ригуксимаб
СКВ - системная красная волчанка
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
Трсг - CD4+CD25+ Т регуляторные клетки
Х1Ш - хроническая почечная недостаточность
ЦсА - циклоспорин А
ЦФ - циклофосфан
4P - частичная ремиссия
BlyS - активатор В лимфоцитов

ВВЕДЕНИЕ
Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание (АЗ), характеризующееся потерей В клеточной толерантности и образованием широкого спектра органонеспецифических аутоатител к ядерным антигенам. Этиология СКВ до настоящего времени неизвестна. Среди разнообразных патогенетических механизмов развития болезни ведущая роль отводится гиперреактивности В лимфоцитов и продукции аутоантител. Для СКВ характерно типичное поражение кожи, слизистых оболочек и суставов, однако неблагоприятный прогноз заболевания обусловлен тяжелым поражением жизненно-важных органов и систем с развитием в ряде случаев пролиферативного волчаночного нефрита (ВН), поражения нервной системы или панцитопении. Начало СКВ в раннем возрасте (14-24 года), высокая активность заболевания в дебюте относятся к прогностически неблагоприятным факторам [12]. До внедрения в практику патогенетической терапии СКВ глюкокортикоидами (ГК) 5-летняя выживаемость больных была крайне низкой и составляла всего 26% [2]. Использование различных схем иммуносупрессивной терапии с применением пр01раммной пульс-терапии высокими дозами циклофосфана (ЦФ), метил-преднизолона (МП) и эфферентных методов способствовало улучшению отдаленного прогноза и увеличению выживаемости, которая к концу 20-го века достигла 90% спустя 5 лет и 80% — через 10 лет после установления диагноза [11]. Основные проблемы традиционной терапии СКВ — неэффективность схем лечения у части больных и высокая частота осложнений. Применение иммуносупрессивной терапии ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, развитием недостаточности гонад, снижением минеральной плотности костной ткани [166, 110, 115]. Среди основных причин летальных исходов в первое десятилетие болезни наряду с инфекционными осложнениями до сих пор является плохо контролируемая активность СКВ [186]. Быстрое достижение и последующее поддержание ремиссии являются основной задачей терапии СКВ. Взаимосвязь между выживаемо-

зрелости: снижение пролиферации, повышение апоптоза. Между тем в лимфоидной ткани, напротив, наблюдалось более быстрое восстановление В клеток памяти [16]. Тот факт, что восстановление В клеток после деплеции происходит за счет особых переходных форм, может указывать на возможность перестройки иммунной системы и изменения аутореактивности после терапии РТМ.
Антихимерные антитела
Антихимерные антитела (Human AntiChimeric Antibody) AXA - антитела к РТМ определяются значительно чаще при лечении СКВ [13], чем в терапии лимфом [116]. В некоторых случаях высокие титры АХА продолжают определяться в период до 12 месяцев после окончания терапии РТМ [101]. Возможно, химерная структура препарата (человек-мышь) является высоко иммуногенной именно при СКВ, а терапия с использованием неполных доз РТМ способствует образованию АХА [104]. Данных по клинической значимости АХА недостаточно. Исходя из опыта применения другого химерного препарата инфликси-маба у больных РА, выявление данных антител может сопутствовать ускорению клиренса препарата и появлению инфузионных реакций [109]. Частота осложнений может увеличиваться при использовании повторных курсов РТМ у больных с уже выявленными АХА. Однако имеются данные по успешному применению повторных курсов РТМ у больных лимфомой с высокими титрами АХ антител в крови [104]. Обнаружение невысоких титров АХА у 4 из 15 больных СКВ в одном из исследований не ассоциировалось с появлением инфузионных реакций или снижением эффективности терапии. Антитела выявлялись даже тогда, когда сам РТМ в сыворотке крови уже не определялся [178].
Ранее появление сывороточной болезни в сочетании с АХ антителами после терапии РТМ было описано при БШ [145]. Чаще всего сывороточная болезнь развивается через неделю после второй инфузии РТМ [13]. Обнаружено так же, что формирование АХА ассоциируется с недостаточно полной и менее продолжительной деплецией [102].