Молекулярно-генетические методы диагностики, прогнозирования течения и контроля лечения больных острыми миелоидными лейкозами и миелодиспластическими синдромами

• Автор: Петрова, Екатерина Вадимовна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 125 с. : ил.

2 * ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О РОЛИ МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В УСТАНОВЛЕНИИ ДИАГНОЗА, ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И МОНИТОРИНГА ОСТАТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ БОЛЬНЫХ С ОМЛ И МДС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Современные методы лабораторной диагностики больных острыми миелобластными лейкозами и миелодиспластическими синдромами..

1.2. Характеристика и классификация ОМЛ и МДС

1.2.1 Классификация ОМЛ

1.2.2 Классификация и этиопатогенез МДС

1.2.3 Возраст как независимый прогностический фактор у больных ОМЛ и МДС

1.3 Генетические аберрации, участвующие в патогенезе ОМЛ и МДС

1.3.1 Хромосомные нарушения и мутации генов при ОМЛ

1.3.2 Хромосомные нарушения и мутации генов при МДС

1.4 Анализ мутаций в генах ГХГЗ, СКІТ, АГЯА5 и /УРМ/
ГЛАВА 2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА
БОЛЬНЫХ
2.1 Характеристика исследуемой группы больных ОМЛ
2.2 Характеристика исследуемой группы больных МДС
2.3 Метод исследования хромосом
2.4 Методы анализа мутационного статуса генов 7X73, ,'РМ1, СКІТ и КЛ
2.5 Статистическая обработка полученных данных
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ БОЛЬНЫХ С ОМЛ
3.1 Общая характеристика мутационного статуса больных ОМЛ
3.2 Частота встречаемости и влияние на прогноз мутаций в гене FLT3.
3.3 Роль мутаций в гене NPM1 у больных OMJ
3.4 Исследование группы больных OMJ1 с мутациями в гене NRAS
3.5 Прогностические особенности течения заболевания у больных ОМЛ с мутациями в гене СК1Т
ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ
-ОСОБЕННОСТЕЙ БОЛЬНЫХ МДС
4.1 Частота встречаемости и прогностические особенности мутаций генов
FLT3, NPM1 и NRAS у больных МДС
ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ
5.1 Обсуждение результатов исследования группы больных ОМЛ
5.2 Обсуждение результатов исследования группы больных МДС
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС) представляют гетерогенную группу миелоидных заболеваний с разным биологическим фенотипом. В настоящее время принципиально важным прогностическим маркером риска, который используется для определения интенсивности терапии таких больных, является кариотип. Рядом исследователей доказано, что выживаемость больных с несбалансированными и множественными хромосомными повреждениями достоверно хуже, чем больных со сбалансированными аберрациями. Наибольшие затруднения в прогнозировании выживаемости и риска развития рецидива заболевания представляет группа больных ОМЛ и МДС с нормальным кариотипом, показатели выживаемости в которой значительно варьируют при проведении стандартной цитостатической терапии.
Низкая частота встречаемости хромосомных аберраций и вместе с тем вариабельность клинического течения заболеваний с однотипными цитогенетическими поломками обуславливают целесообразность поиска новых маркеров, позволяющих распределить больных на более однородные группы риска.
Современная терапия гемобластозов заключается в проведении высокодозной химиотерапии и/или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако в существующих протоколах выбор интенсивности постремиссионной терапии осуществляется без учета прогностических факторов. Это, с одной стороны, необоснованно увеличивает риск токсической смерти, а с другой - повышает вероятность возникновения рецидива заболевания.
Нерешенность вопросов о сроках инициации и количестве курсов высокодозной терапии, выборе кандидатов на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и условиях прекращения лечения определяют актуальность использования в диагностике ОМЛ и МДС высокоинформативных молекулярно-

гемопоэтического ряда (клетки костномозгового окружения, фибробласты, клетки миелоидного и В- и Т-клеточных рядов) способны продуцировать лиганд -трансмембранный белок, переходящий в растворимую форму во внеклеточном пространстве и взаимодействующий со своим рецептором. Связывание рецепторов с лигандом ведет к их димеризации и взаимодействию с внутриклеточными Src-киназами, что приводит к запуску каскада реакций по МАР-киназному пути и экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию клеток. Возникновение мутаций приводит к конститутивной активации рецептора и он становится способен к независимой от лиганда димеризации и аутофосфорилированию, при этом активируя такие факторы, как SHC, RAS, ERK, АКТ и STAT5 белки [111] (рисунок 12).

Выживание и пролиферация Апоптоз
Рисунок 12 - Сигнальные пути, активируемые за счет связывания рецептора ЕХ
со своим лигандом [161]
Мутации в гене С/,73 являются одними из наиболее часто встречающихся мутаций у пациентов с ОМЛ (обнаруживаются в 15-30% случаев). У больных МДС частота встречаемости мутаций в гене ЕХ73 составляет 5-10%. Мутации, как правило, затрагивают два района гена — район с 14 по 15 экзон (подмембранный домен), и 20 экзон (киназный домен). Для 7ГЕ73 рецептора

V. - ЛАК
і W ЧШ
'f « ч