Гены фолатного цикла и системы биотрансформации ксенобиотиков у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами

• Автор: Березина, Ольга Валерьевна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 171 с. : 3 ил.

ВВЕДЕНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА И СИСТЕМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ___________________________12:

1.1. Современные представления о неходжкинских злокачественных

лимфомах

1.2'. Генетические основы опухолевой прогрессии

1.3. Метилирование ДНК и его роль в онкогенезе 19'

1.4. Ключевые ферменты фолатного цикла

1.5: Глутатион-Б-трансферазы: генетика, биохимия, значение в медицине _

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ-ИССЛЕДОВАНИЯ;

2.1. Общая характеристика группы обследованных больных
2.2. Методы клинического, лабораторного и инструментального:-' исследования . 5 (К
. 2.3. Специальные методы исследования
2.3:1. Выделение ДНК из лейкоцитов цельной: венозной крови больных:
■ лимфомами
2.3.2. Выделение ДНК из буккального? эпителия больных лимфомами:
2.3.3. Генотипирование полиморфизмов генов фолатного цикла
213 Л.Генотипирование полиморфизмов ОБТТТ и ОБТМ
2.4. Статистические: методы исследования_____________________67 .
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава-З.ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА
У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ- ЛИМФОМАМИ:____________________________ ,
Глава 4. ПОЛИМОРФИЗМЫ: ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА У БОЛЬНЫХ
ИНДОЛЕНТНЫМИ И АГРЕССИВНЫМИ ЛИМФОМАМИ
Глава 5. ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМОВ ОБТМ1 И ОБТТ1 У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ;
Глава 6. МЕТА-АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ПО
ПОЛИМОРФНЫМ ЛОКУСАМ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА
Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ^
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВСЗ - высокая степень злокачественности
ДВККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома
ДВМКЛ - диффузная В-мелкоклеточная лимфома
ККЛ - другие агрессивные лимфомы
ЛХ - лимфома Ходжкина
мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота
НСЗ - низкая степень злокачественности
НХЗЛ - неходжкинские злокачественные лимфомы
ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз
ОМЛ — острый миелобластный лейкоз
ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов
ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия
ПХТ - полихимиотерапия
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РМЖ - рак молочной железы
СИ - селезеночный индекс
ФЛ - фолликулярная лимфома
C.I. - confidential interval (доверительный интервал)
CBS - цистатионин-р-синтаза GSH - глутатион
GST, GSTM1, GSTT1 - глутатион-8-трансферазы GSTT1 +, GSTM1 + -нормальный («дикий») генотип GSTTl-null, GSTMl-null - генотип, несущий аллели с делецей («нулевой»)
IPI - международный прогностический индекс
MTHFD1 - метилентетрагидрофолатдегидрогеназа
MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза
MTR - метионинсинтаза
MTRR - редуктаза метионинсинтазы
OR - odd ratio (отношение шансов)
SHMT1 - серингидроксиметилтрансфераза SNP - однонуклеотидные полиморфизмы

метилирования ДНК посредством снижения уровня S-аденозилметионина, который является основным донатором метальных групп, что может объяснять повышенный риск развития злокачественных опухолей [Гра O.A. и др., 2008]. Гиперметилирование и, как следствие, «молчание» генов-супрессоров опухолевого роста, представляет собой важный эпигенетический механизм, который может определять протективный эффект 660-аллеля для различных онкологических заболеваний, в том числе и гемобластозов [Nakamura М. et al., 1999; Guo S.X. et al., 2000].
1.4.6. SHMT1 (Серингидроксиметилтрансфераза 1)
SHMT — это витамин Вб-зависимый фермент, который катализирует обратное превращение серина и тетрагидрофолата в глицин и метилентетрагидрофолат. Известно две изоформы этого фермента: одна локализуется в цитоплазме и кодируется геном SHMT1, расположенном на р 11.2-плече 17 хромосомы, вторая изоформа фермента работает в митохондриях и кодируется другим геном [Anderson D.D., Stover P.J., 2009]. SHMT имеет решающее значение в обеспечении метальными группами для синтеза пуринов, тимидилата и метионина, а также имеет другие метаболические функции [Girgis S. et al., 1997].
Одним из наиболее частых полиморфизмов SHMT1 является однонуклеотидная замена С1420Т, которая приводит к замене лейцина на фенилаланин в 427 позиции (Leu427Phe), что обуславливает снижение каталитической активности фермента [Appaji Rao N. et al., 2003]. В двух исследованиях не обнаружено влияния данного полиморфизма на уровень гомоцистеина, фолатов, витаминов В12 и В6 [Geisel J. et al., 2003; Relton C.L. et al., 2004], тогда как Chen J. et al., 2004 сообщили о более низком уровне фолатов в плазме у компаунд гомозигот по вариантным аллелям С1420Т гена SHMT1 и G1958A гена MTHFD1.
В мета-анализе 2009г выявлено слабое влияние 1420Т-аллеля SHMT1 на увеличение риска развития рака предстательной железы [Collin S.M. et al., 2009]. Мета-анализ, посвященный раку молочной железы, не обнаружил ассоциации полиморфных вариантов С1420Т гена SHMT1 с риском данного заболевания [Lissowska J. et al., 2007]. Также не выявлено влияния указанного полиморфизма на риск колоректального рака [Chen J. et al., 2004; van den Donk M et al., 2007].