Клиническая эволюция хронического миелолейоза в процессе терапии ингибиторами тирозинкиназ

• Автор: Виноградова, Ольга Юрьевна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 245 с. : 40 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
«Современные представления о патогенезе, хронического миелолейкоза,
методах его диагностики, лечения и мониторинга терапии»
История развития представлений о патогенезе ХМЛ
Диагностика ХМЛ
Терапия ХМЛ
Мониторинг терапии иматинибом, критерии оценки эффективности
Характеристика и причины резистентности к иматинибу
Хромосомные аномалии в Рй-позитивных и РЬ-негативных
клетках при ХМЛ
Пути преодоления резистентности к иматинибу
Медицинский регистр
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2Л. Материалы исследования
2.2. Методы обследования
2.3. Регистр больных ХМЛ как инструмент для сбора и анализа данных ... 63 ГЛАВА 3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ
3.1.Анализ эффективности, проблем и особенностей терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ
Результаты 10-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в
поздней хронической фазе хронического миелолейкоза
Результаты лечения ингибиторами тирозинкиназ больных в ранней
хронической фазе
Оценка возможности профилактики развития резистентности с помощью комбинаций иматиниба с цитазаром и интерферонотерапией
Оценка эффективности и токсичности ингибитора тирозинкиназ второго поколения дазатиниба для лечения больных ХМЛ в хронической фазе с резистентностью и/или непереносимостью иматиниба
3.2.Исследование роли клональных аномалий в развитии хронического миелолейкоза при применении ингибиторов тирозинкиназ
Сложные (вариантные) транслокации
Аномалии в РЬ-позитивных клетках костного мозга
Аномалии в РЬ-негативных клетках костного мозга
- исследование больных регистра ГНЦ
- многоцентровое исследование
3.3. Оценка эффективности внедрения в клиническую практику разработанной инфраструктуры, способствующей повышению качества диагностики и терапии больных хроническим миелолейкозом на территории РФ
3.4. Анализ результатов многоцентрового изучения применения иматиниба у больных в ранней хронической фазе в исследовательских гематологических центрах и учреждениях практической медицины
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЧН - абсолютное число нейтрофилов
БЦО - большой цитогенетический ответ
БМО - большой молекулярный ответ
БК - бластный криз
БОЗ - бозутиниб
ГО - гематологический ответ
ДАЗ - дазатиниб
ДХА - дополнительные хромосомные аномалии в Ph-позитивных клетках
ИМ - иматиниб
ИНФ — интерферон-альфа
ИТК - ингибиторы тирозинкиназ
ИТК2 — ингибиторы тирозинкиназ второго поколения
МО - молекулярный ответ
НИЛ - нилотиниб
ГО О - полный гематологический ответ
ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия
ПМО — полный молекулярный ответ
ГОДО — полный цитогенетический ответ
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СЦИ — стандартное цитогенетическое исследование
ТКМ - трансплантация костного мозга
ФА - фаза акселерации
ХМЛ - хронический миелолейкоз
ХФ - хроническая фаза
ЦТ - цитогенетический (ая)
ИДО — цитогенетический ответ 6-МП — 6-меркаитопурин
EURO — Euro new scale group (группа риска прогноза заболевания по Европейской шкале)

способствовать проявлению гематологических нарушений, сопутствующих Рй-негативному кроветворению [50].
Таким образом, литературные данные свидетельствуют, что Рй-негативные клоны с хромосомными аномалиями встречаются не часто (в среднем в 8 - 15% случаев) и являются непостоянными, преходящими. Суммируя литературные данные можно предположить, что:
- появление Рй хромосомы при ХМЛ не является первичным событием, что подтверждает обнаружение у одного больного одних и тех же клонов одновременно в Рй + и в Рй - клетках, в том числе, до начала специфической терапии;
- длительное ингибирование тирозинкиназ клеток может быть мутагенным и индуцировать хромосомные аномалии в Рй-негативных клетках;
- ингибиторы тирозинкиназ, избирательно уничтожая все Рй-позитивные клетки - с хромосомными аномалиями или без них, дают преимущество небольшому пулу РЬ -негативных клеток, часть из которых не являются нормальными [50].
- что у разных больных ХМЛ преимущественно присутствует один из этих трех указанных вариантов, или их комбинации.
Несомненно, развитие 18 случаев миелодиспластического синдрома и острого миелобластного лейкоза, описанных в литературе у больных с полным и большим цитогенетическим ответом, при наличии хромосомных аномалий в Рй-негативных клетках (чаще моносомии 7 хромосомы), является прогностически настораживающим фактом [157].
Пути преодоления резистентности к иматинибу.
Повышение дозы иматиниба.
Для лечения больных в хронической фазе ХМЛ стандартная суточная доза иматиниба 400 мг, ее увеличение до 600 и 800 мг у больных, резистентных к препарату в меньшей дозе, позволяет улучшить результаты у ряда больных. По данным международного исследования повышение дозы иматиниба позволило получить большой цитогенетический ответ у 68% больных, полный