Оценка риска распространения и рецидива тромбозов вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии на основе анализа генетических факторов, маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфу

• Автор: Петриков, Алексей Сергеевич
• Шифр специальности: 14.01.17
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Барнаул
• Количество страниц: 446 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. РИСК РАСПРОСТРАНЕНИЯ И РЕЦИДИВА ТРОМБОЗОВ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений и современные представления о тромбофилиях

1.2 Наследственные тромбофилии и маркеры генетической предрасположенности

к развитию венозных тромбоэмболических осложнений

1.3 Гипергомоцистеинемия - фактор риска развития венозных тромбоэмболических осложнений
1.4 Роль эндотелиальной дисфункции и воспаления в патогенезе венозных тромбоэмболических осложнений

1.5 Уменьшение риска венозных тромбоэмболических осложнений

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных
2.2 Методы исследования
2.3 Лечение пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями
2.4 Статистическая обработка результатов
ГЛАВА III. ОЦЕНКА РИСКА ТРОМБОЗОВ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ НА ОСНОВЕ МНОГОФАКТОРНОГО И ДИСКРИМИНАНТНОГО АНАЛИЗОВ КЛИНИКОБИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ, ВКЛЮЧАЮЩИХ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ, ГЕМОСТАЗА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
3.1 Факторы риска развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей на основе многофакторного и дискриминантного анализов, их значимость и влияние на риск развития заболевания
3.2 Факторы риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии на основе многофакторного и дискриминантного анализов,
их значимость и влияние на риск развития заболевания
3.3 Сравнительная характеристика значимых лабораторных факторов риска, влияющих на возникновение и развитие тромбозов глубоких вен нижних конечностей, а также тромбозов глубоких вен нижних конечностей, сопровождающихся развитием тромбоэмболии легочной артерии

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ С УЧЕТОМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ
4.1 Возникновение и развитие венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости
от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов
4.2 Возникновение и развитие венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости
от пола, возраста и особенностей распределения аллельного полиморфизма генов
4.3 Возникновение и развитие некоторых клинических вариантов венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов
4.4 Риск возникновения и развития венозных тромбоэмболических осложнений
в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма пар генов
4.5 Особенности развития и течения некоторых клинических вариантов венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от распределения аллельного полиморфизма
генов
4.6 Особенности течения некоторых клинических вариантов венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от распределения ген-генных взаимодействий полиморфизмов ДНК
ГЛАВА V. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И СОДЕРЖАНИЕ ГОМОЦИСТЕИНА У БОЛЬНЫХ
С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ДНК
5.1 Функциональное состояние плазменного гемостаза у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов, кодирующих его компоненты
5.2 Состояние фибринолитической активности системы гемостаза у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма гена РА1-1 “675 5040”, кодирующего фибрино-

5.3 Взаимосвязь содержания гомоцистеина у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов фолатного цикла

ГЛАВА VI. ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ТЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОДЕРЖАНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ, ПОЛА И ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ
6.1 Содержание гомоцистеина в сыворотке крови в зависимости от пола и возраста
больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями
6.2 Содержание гомоцистеина в сыворотке крови у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от пола, возраста и течения заболевания
6.3 Оценка риска развития клинических проявлений и течения венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от содержания гомоцистеина в сыворотке
крови, а также пола и возраста больных
ГЛАВА VII. РОЛЬ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ
7.1 Взаимосвязь содержания гомоцистеина в сыворотке крови и эндотелина-1 как маркера эндотелиальной дисфункции у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями
7.2 Взаимосвязь содержания гомоцистеина в сыворотке крови и фактора Виллебранда как маркера эндотелиальной дисфункции у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями
7.3 Взаимосвязь содержания гомоцистеина в сыворотке крови и белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка и фибриногена) у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями
ГЛАВА VIII. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

зано, что аллель «2756 AG» гена MTR обладает прогективным эффектом в отношении развития ВТЭО, тогда как сочетание генотипов 677Т MTHFR/2756A MTR является фактором риска развития венозных тромбозов, а ассоциация генотипов 677С MTHFR/2756A MTR обладает протек-тивным эффектом [475]. Таким образом, необходимы новые исследования, позволяющие оценить самостоятельное влияние полиморфизмов указанных генов, а также их комбинаций на риск развития ВТЭО.
Полиморфизм в гене переносчика фолиевой кислоты (RFC-1 80 G—»А) также интересует ученых, так как низкий уровень фолиевой кислоты в клетке может быть следствием ее недостаточного потребления в пищу или связан с проблемой ее транспортировки. Низкая доступность для клетки фолиевой кислоты сопряжена с развитием повышенного содержания ГЦ, что является факторами риска (маркером) сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе венозных тромбозов [256, 438, 472]. Наиболее хорошо изучен полиморфизм гена RFC-1, при котором происходит замена аргинина на гистидин в экзоне 2 (H27R), [212]. Транспорт фолиевой кислоты осуществляется через клеточные мембраны с помощью переносчика фолатов (RFC-1), аллельный полиморфизм которого может повлиять на риск заболеваний с помощью воздействия на концентрацию фолатов и/или содержание ГЦ. Так, у носителей гомозиготного аллеля «80 GG» гена RFC-1 в сочетании с гомозиготным аллелем «677 ТТ» гена MTHFR содержание ГЦ было статистически значимо выше, чем у носителей с другими аллельными вариантами [189], включая пожилой возраст [223].
Протеин, синтезируемый на основе гена RFC-1, обеспечивает необходимую внутриклеточную концентрацию фолиевой кислоты, причем он координирует транспорт фолатов внутрь клетки как с помощью мембранных рецепторов, так и помощью молекул-переносчиков. Два основных механизма клеточного поглощения фолатов связаны с медленным процессом эндоцито-за, опосредованного рецепторами фолата и высокой пропускной способностью транспортировки восстановленных фолатов [171]. Было установлено, что генотип «80 GG» гена RFC-1 у женщин связан с более низкой концентрацией фолиевой кислоты в клетке [438]. Devlin A.M. с со-авт. [223] установили, что у носителей генотипа MTHFR 677 ТТ и RFC-1 GG средняя сывороточная концентрация ГЦ составила 18,5±1,2 мкмоль/л, что было на 5,1 мкмоль/л больше, чем средние значения ГЦ для всего населения (р=0,05). Тем не менее публикации, встречающиеся в настоящее время в литературе в отношении ассоциации полиморфизма гена RFC-1 и ВТЭО, единичные и противоречивые [256, 473], а значит требуется дальнейшее изучение.
Исследования полиморфизма в гене ангиотензин превращающего фермента (АСЕ 287 Ьр I—>D) обусловлены тем, что ангиотензин-1-превращающий фермент (АСЕ - angiotensin-converting enzyme) играет важную роль в регуляции артериального давления и водно-солевого обмена [25]. Этот фермент осуществляет гидролиз неактивного ангиотензина I до ангиотензина