Клинико-экспериментальное обоснование новых подходов к лекарственному лечению метастатического рака молочной железы

• Автор: Семиглазова, Татьяна Юрьевна
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 224 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы. Новые подходы к лекарственному

лечению метастатического рака молочной железы (РМЖ)

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика больных

2.2. Обследование больных

2.2.1. Гистологическое исследование

2.2.2. Иммуногистохимический анализ

2.2.3. Молекулярно-генетический анализ

2.2.4. Методы лучевой диагностики
2.3. Оценка эффективности лечения
2.4. Мониторинг побочных эффектов лекарственного лечения
2.5. Протоколы экспериментальных исследований
2.6. Оценка информативности исследований
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
Глава 3.1. Исследование противоопухолевой активности комбинации на основе диоксадета на мышах с асцитной опухолью Эрлиха
Глава 3.2. Исследование противоопухолевой активности гемцитабина, циклофосфамида, цисплатина, кармустина и темозоламида на мышах с интракраниальной перевивкой опухоли

Глава 4. КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ.
Глава 4Л. Изучение эффективности и переносимости химиотерапии на основе низких доз цисплатина у больных метастатическим РМЖ с прогрессированием после стандартных программ лекарственной терапии в зависимости от биологического подтипа опухоли и линии химиотерапии
Глава 4.2. Усовершенствование планирования и проведения лечения РМЖ на основе выделения биологических подтипов
заболевания
Глава 4.3. Рандомизированное исследование III фазы «Таксаны в комбинации с антрациклинами (ТАС) и без антрациклинов (ТС) в неоадъювантном лечении больных местно-распространенным
РМЖ»
Глава 4.4. Значение стандартных и экспериментальных функциональных методов получения изображения в оценке эффективности неоадъювантного лечения больных

Глава 4.5. Предиктивное значение экспериментальных маркеров чувствительности к антрациклиновым антибиотикам и
таксанам
Глава 5. Обсуждение полученных результатов и заключение
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Список сокращений:
ВДП - время до прогрессирования ДИ - доверительный иртервал ИГХ - иммуногистохимический анализ КО - костные осложнения
мРМЖ - метастатический рак молочной железы OB - общая выживаемость ОО - объективный ответ
ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПНР - полимеразная цепная реакция
ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография
РМЖ - рак молочной железы
СМЖ - сцинтиграфия молочных желез
СЭГ - соноэластография
ADC - конъюгат антитела и цитостатического агента АКТ - серин-протеиновая киназа C-KIT - рецептор фактора стволовых клеток СОХ-2 - циклооксигеназа
ЕМА - Европейское агентство по лекарственным средствам
FDA - Управление по контролю качества лекарственных средств
FGFR - рецептор фактора роста фибробластов
HDAC - гистоновые деацетилазы
HER2 - рецептор эпидермального фактора роста 2 типа
HSP90 - белок теплового шока
IAP - ингибитор апоптоза протеинов
IGF - инсулиноподобный фактор роста
МАРК - митоген-активируемая протеинкиназа
mTOR- мишень рапамицина у млекопитающих
Mut - праймер, специфичный к мутированному аллелю
PARP - поли(аденозин дифосфат рибоза) полимераза
pCR (pTO/is pNO MO) - полный патоморфологический ответ
PI3K - фосфатидилинозитол 3-кизаза
PR - рецепторы прогестерона
PTEN - гомолог фосфатазы и тензина
RANK - рецепторы активатора ядерного фактора Кв
RR - (Relative Risk) - относительный риск
SRC - связанная с мембраной нерецепторная тирозинкиназа
StR - коэффициент жесткости
TGFa - трансформирующий фактор роста альфа
ТОР2а - топоизомераза На
ТивріІІ - ß-тубулины класса III
VEGF - фактор роста эндотелия сосудов
Wt - праймер, специфичный к нормальному аллелю

Многообещающие результаты были получены в исследовании II фазы ТБМ445( (при медиане наблюдения 13 месяцев) при сравнении эффективности и токсичности Т-БМ1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели против стандартной комбинации трастузумаб + доцетаксел (ТО) у 137 больных НЕК2+ мРМЖ в I линии лекарственного лечения (Нигуйг 8., 2011). Выбор группы контроля для Т-ОМ1 пал на комбинацию трастузумаба с доцетакселом не случайно. Во-первых, данный режим является стандартом лечения 1-й линии НЕЫ2+ мРМЖ. Во-вторых, Т-ОМ1 представляет собой конъюгат трастузумаба и цитостатика с механизмом действия как у доцетаксела, направленным на стабилизацию микротрубочек. В результате выяснилось (табл. 1.8), что объективный ответ в группе Т-ОМ1 был отмечен у 64,2%, в группе ТО - у 58,0% больных. Выживаемость без прогрессирования у больных, получавших Т-ОМ1, составила 14,2 месяцев, в то время как в контрольной группе - 9,2 месяца (р=0,035). Таким образом, различия в медиане выживаемости составили 5 месяцев.
Таблица 1.8.
Критерии эффективности и токсичности Т-ОМ1 против ТБ у больных НЕЦ2+ мРМЖ с прогрессированием после трастузумаба и доцетаксела
Показатели Т-БМ1 (п=67) ТО (п=70) ОР (95% ДИ)5 р
Медиана ВБП, мес. 14,2 9,2 0,59 (0,36-0,97), 0
00 (95% ДИ), % 64,2 (51,8-74,8) 58,0 (45,5-69,2)
Полный регресс, % 10,4 4,3
Частичный регресс, % 53,7 53,6
Токсичность (3-4 ст.) 46,4 89,4
Серьезные нежелательные явления (БАЕ), % 18,8 25,8
Прервано лечение из-за токсичности,% 7,2 28,8
Лечение продолжено на момент анализа (13 мес.), % 43,3 21,4
Примечание. ВБП - выживаемость без прогрессирования; 00 - объективный ответ; ТБ - трастузумаб 8/6 мг/кг + доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 недели.
Наиболее частыми побочными эффектами у больных, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, были: алопеция (66,7%),