Эффективность лечения различных биологических подтипов рака молочной железы

• Автор: Пеньков, Константин Дмитриевич
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 102 с. : 2 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Материалы и методы
Глава 3. Результаты
Глава 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

Введение
Актуальность темы Рак молочной железы (РМЖ) относится к самым актуальным
проблемам современной онкологии. РМЖ является самой частой опухолью у
женщин, особенно старше 50 лет. Ежегодно в мире регистрируется около
млн. 200 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от
всех злокачественных новообразований у женщин. (Мерабишвили В.М
2003; Семиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин А.М., 2010)
До 1990х годов наблюдался неуклонный рост заболеваемости раком
молочной железы, что было связано с улучшением диагностики этой
патологии. В течение последних 10 лет отмечается более медленное
нарастание заболеваемости и снижение смертности от РМЖ, в развитых
странах, что обусловленовнедрением национальных программ скрининга и
широким применением системного адъювантного лечения. В настоящее
время в России ежегодно выявляется свыше 52 тысячи новых случаев РМЖ
(Мерабишвили, 2003, 2007; Аксель Е.М., 2006;Давыдов М.И., 2008; Чиссов,
2009, 2010).
Пятилетняя относительная выживаемость больных операбельными формами РМЖ в Санкт-Петербурге составляет 76,6% (Мерабишвили В.М., 201 1).
Свыше 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980), на основании изучения клинико-эпидемиологических признаков и анализа уровней продукции эстрогенов, прогестерона и других биохимических показателей, впервые в мире обосновал представление о патогенетическом многообразии РМЖ и существовании т.н. овариальной, надпочечниковой, инволютивной и других форм РМЖ, позже (через 10 лет) квалифицированного как открытие.
Прогресс молекулярной генетики, наблюдающийся в последние 5 лет и анализ «сигнатур» генной экспрессии позволил детализировать биологические характеристики этих опухолей и выделить ряд генетических подтипов: люминальный А и В, НЕГ12-экспрессирующий, базально-
подобный, нормо-подобный РМЖ.Однако, в клинической практике пока не
представляется реальным проведение такого анализа с рутинной целью. Для решения этой проблемы М. Cheang (2008) предложил «суррогатную» методику определения различных биологических подтипов, которая основана на иммуногистохимической оценке рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), HER2, Ki-67. По данной методике определены близкие по смыслу, но не аналогичные генетическому анализу (geneexpressionarray) «биологические подтипы»: Люминальный А, Люминальный В (HER2-негативный), Люминальный В (ШП12-позитивный), Erb-B2 сверхэкспрессирующий, трижды-негативный. Важным аспектом является то, что определение уровня Ki-67 сложновоспроизводимая методика, которая выполняется не во всех лечебных учреждениях. Если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 недоступна, как альтернатива оценке пролиферации может быть использована оценка гистологической степени злокачественности.
На основании ряда ретроспективных исследований и ИГХ пересмотра архивного патоморфологического материала (парафиновых блоков) высказано общее предположение о том, что прогноз заболевания и ответ на системную терапию и местное лечение может отличаться при различных биологических подтипах РМЖ.
Исходя из такого рода исследований, предполагается, что
химиотерапия целесообразна при высокой степени злокачественности,
высокой пролиферативной активности (Ki67> 14%), отсутсвии ER и PR,
высокой экспрессии HER2. Остается неясным необходимость применения
химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (HER2-
негативного) РМЖ. По мнению экспертов 12-й Международной
конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене, «Люминальный А»
подтип скорее всего является наименее чувствительным к химиотерапии, а
при «Люминальном В» подтипе РМЖ в химиотерапевтические режимы
включаются антрациклины, однако, включение таксанов может быть
предпочтительным. Это относится и к «трижды-негативному» РМЖ

имеют базально-подобный РМЖ, большинство базально-подобного РМЖ развивается у женщин, не имеющих наследственных мутаций в данном гене. Хотя, биологические предпосылки и преклинические данные предполагают наличие аббераций в сигнальном пути ВТ1СА1, однако точные механизмы не выявлены. Тем не менее, существует схожесть в характеристиках опухолей в группах спорадического базально-подобного рака и при наличии ВЯСА1 мутации[8огПее1а1., 2003; Титеге1а1., 2004]. В их числе высокий уровень мутации р53, базальный фенотип, экспрессия БОБЯ, и возможность инактивации Х-хромосомы.
Общей терапевтической характеристикой этих опухолей является чувствительность к повреждению ДНК и ДНК-повреждающим агентам [ТигпегЩаК, 2004]. Исследователи заинтересовались сходством между ВГ1СА1 и спорадическим базально-подобным раком молочной железы, т.к. ВЯСА1 играет важную роль в ответе на повреждение ДНК. На эту мишень возможно таргетное воздействие, включая ингибиторы ро1у(АОР-пЬо5е)ро1утегазе (РАЯР), а так же некоторые химиотерапевтические агенты.
К таким ДНК-повреждающим агентам относятся ионизирующее излучение, а так же препараты, вызывающие повреждения обеих цепей ДНК - препараты платины. Такие агенты должны быть эффективны приВЯСА1-дефектных опухолях. В случае повреждения ДНК, ген ВЯСА 1 берет на себя «защитную» функцию остановки клеточного цикла, для устранения поломки, что будет приводить к резистентности к ДНК-повреждающим агентам, т.к. клетки способны справиться с повреждениями. Если же функция ВЯСА1 потеряна, у клетки нет возможности к восстановлению ДНК и наступает клеточная гибель под действием данных химиотерапевтических агентов. Таким образом, ДНК-повреждающие агенты могут быть особенно токсичны в отношении данных клеток [НоецшакегзеГа1., 2001]. Однако, надо учитывать, что это лишь в теории, так как мало клинических испытаний, подтверждающих эту концепцию. Более того, остается неясным будет ли