Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей

• Автор: Масчан, Михаил Александрович
• Шифр специальности: 14.01.08
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 252 с. : 25 ил.

Оглавление

Глава I Введение

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическое значение

Положения, выносимые на защиту

Глава II Обзор литературы

Физиология гистиоцитов

Моноциты, макрофаги, дендритные клетки 17 История и классификация гистиоцитозов 21 Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Общая характеристика
Биология
Общая концепция патогненеза
Биогенез цитотоксичечких гранул и
механизмы клеточной цитотоксичности Генетические варианты ПГЛГ
РЫБ 1
РНБ 2
ГНБ 3
ГНБ 4

Синдром Грисселли 3
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
Эпидемиология
Клиническая картина
Лабораторные проявления
Патоморфология
Диагностика
Естественное течение
Принципы терапии
Иммуносупрессивная терапия
Трансплантация гемопоэтических стволовых 48 клеток
Нерешенные вопросы
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз 54 Эпидемиология
Клиническая характеристика

Лабораторная характеристика
Ассоциация с наследственными синдромами 57 Генетика

PTPN11

Биология
Клональность
Цитогенетические аномалии
Аномальные культуральные характеристики 65 Диагностика
Естественное течение
Инфекции
Терапия
Спленэктомия
Интенсивная химиотерапия
Низкодозная химиотерапия
Биологическая терапия
Экспериментальная терапия
Трансплантация гемопоэтических стволовых 73 клеток
Нерешенные вопросы
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса
История нозологии
Биология
Эпидемиология
Клинические проявления
Диагностика и патоморфология
Варианты течения
Общие принципы терапии
Результаты основных терапевтических
исследований
DAL-HX-83/90

LCHII
LCH III
Терапия рефрактерных форм заболевания 103 Глава III Пациенты и методы исследования
Первичный гемофагоцитарный
лимфогистиоцитоз
Формирование выборки
Критерии диагноза
Обследование пациентов
Клинико-лабораторная характеристика
пациетов с ПГЛГ

Терапия
Критерии оценки ответа на терапию
Молекулярно-генетическое исследование
ПЦР и автоматическое секвенирование
Исследование «эффекта основателя»
Мультиплексная ПЦР
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
Формирование выборки
Критерии диагноза
Обследование пациентов
Клинико-лабораторная характеристика
пациентов с ЮММЛ
Терапия
Критерии оценки ответа на терапию
Молекулярно-генетическое исследование
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса
Формирование выборки
Критерии диагноза
Обследование пациентов
Клинико-лабораторная характеристика
пациетов с ПГЛГ
Характеристика групп и выбор терапии
Определение статуса заболевания и
критерии оценки ответа на терапию Анализ токсичности 2-CdA + АгаС
Молекулярно-генетическое исследование
Принципы сопроводительной терапии
Обработка данных и статистический анализ 137 Глава IV Результаты и обсуждение I: первичный
гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Результаты молекулярно-генетического
исследования
Клинико-генетическое сопоставление
Результаты терапии
Иммуносупрессивная терапия
Трансплантация гемопоэтических стволовых 151 клеток
Общий анализ результатов терапии
Обсуждение
Глава V Результаты и обсуждение II: ювенильный 165 миеломоноцитарный лейкоз Результаты молекулярно-генетического
исследования
Клинико-генетическое сопоставление
Результаты терапии
Дифференцировочная терапия
Высокодозная химиотерапия

РНЬ5 - последний и описанных к настоящему моменту генетических субвариантов ПГЛГ. Данный вариант обусловлен мутациями в гене М1ШС 18-2 (8ТХВР), кодирующем синтаксин-связывающий белок [62]. Ген М1ШС 18-2 расположен в регионе 19р13. Белок Мипс 18-2 является партнером синтаксина 11 в цитотоксических клетках, принимая участие в причаливании гранул к плазматической мембране и инициации слияния мембран. В эксперименте показано, что экспрессия синтксина 11 резко снижена при дефиците Мипс 18-2. Анализ НК-цитотоксичности показывает, что, как и при дефиците синтаксина 11, функция НК-клеток частично восстанавливается под действием ИЛ-2 [35]. Помимо цитотоксических лимфоцитов белок экспрессируется в легких, селезенке, почках. Мутации М1ШС 18-2 описаны в различных этнических группах и составляют до 15 % всех случаев ПГЛГ. Сопоставление генотип-фенотип указывает на более тяжелое течение вариантов с тяжелым повреждением гена, обусловленном нонсенс мутациями и делециями, в сравнении с миссенс мутациями [63]. Углубленный анализ клинического фенотипа РНГ5 показал, что, помимо собственно ГФС, у части пациентов развиваются клинические проявления первичного иммунодефицита: гипогаммаглобулинемия, хроническая персистирующая ЭБВ-инфекция, рекуррентные инфекции, лимфомы [64].
Помимо описанных выше генетических вариантов ПГЛГ необходимо упомянуть еще о трех первичных иммунодефицитах, не причисленных к ПГЛГ в чистом виде, но включающих развитие ГФС как центрального клинического феномена. К этим синдромам относятся синдром Грисселли и Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром I и II типа. Эта необходимость обусловлена тем, что клинический