Изучение роли полиморфизма генов, контролирующих систему гемостаза у функцию эндотелия сосудов в раннем развитии ишемической болезни сердца

• Автор: Андреенко, Елена Юрьевна
• Шифр специальности: 14.01.05
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 111 с. : 20 ил.

Оглавление
На правах рукописи
Введение
Актуальность проблемы
Цель исследования
Задачи исследования
Научная новизна
Практическая значимость
Основные положения, выносимые на защиту
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Роль полиморфных маркеров генов системы гемостаза в раннем развитии ишемической болезни сердца
1.1.1 Полиморфизм R353Q гена фактора VII свертывания крови
1.1.2 Полиморфизм V34L гена Субъединицы А фактора XIII свертывания крови
1.1.3 Рецепторы тромбоцитов
Полиморфизм С807Т гена гликопротеина 1а
Полиморфизм PLA1/PLA2 гена гликопротеина Ilia
1.1.4 Роль компонентов системы фшбринолиза в развитии ИБС и полиморфизм 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа
1.2 Роль полиморфных маркеров генов, кодирующих белки, контролирующие функцию эндотелия сосудов, в раннем развитии ишемической болезни сердца
1.2.1 Полиморфизм С677Т гена мстилентетрагидрофолатредуктазы
1.2.2 Полиморфизм G894T гена эндотелиальной NO-синтазы
1.2.3 Полиморфизм С242Т субъединицы p22-phox генаNADPH-оксидазы
1.2.4 Полиморфизм G-174C гена интерлейкина
1.2.5 Полиморфизм С1019Т гена коннексина
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Объекты исследования
2.2 Определение полиморфизма исследуемых генов
2.2.1 Выделение геномной ДНК
2.2.2 Методы идентификации полиморфизма генов
2.3 Статистическая обработка результатов
Глава 3. Результаты исследования
3.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов
3.2 Анализ полиморфных маркеров исследованных генов

3.2.1 Исследование полиморфизма С807Т reHaGPIa
3.2.2 Исследование полиморфизма PLA1/PLA2 гена GPIIIa
3.2.3 Исследование полиморфизма 4G/5G гена PAI
3.2.4 Исследование полиморфизма V34L гена фактора XIII свертывания крови
3.2.5 Исследование полиморфизма R353Q гена фактора VII свертывания крови
3.2.6 Исследование полиморфизма С677Т гена метилеитетрагидрофолатредуктазы
3.2.7 Исследование полиморфизма G894T эндотелиальной NO-синтазы
3.2.8 Исследование полиморфизма С242Т гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы
3.2.9 Исследование полиморфизма G-174C гена IL
3.2.10 Исследование полиморфизма С1019Т гена коннсксина
Глава 4. Обсуждение результатов исследования
4.1 Полиморфизм С807Т гена GPIa
4.2 Полиморфизм PLA1/PLA2 гена GPIIIa
4.2 Полиморфизм 4G/5G гена PAI
4.4 Полиморфизм V34L гена фактора XIII свертывания крови
4.5 Полиморфизм R353Q гена фактора VII свертывания крови
4.6 Полиморфизм С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы
4.7 Полиморфизм G894T гена эндотелиальной NO-синтазы
4.8 Полиморфизм С242Т гена субъединицы p22-phox NADH-оксидазы
4.9 Полиморфизм G— 174С гена IL
4.10 Полиморфизм С1019Т гена коннексина
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
Приложение (список сокращений)

Введение
Актуальность проблемы
Изучение проблемы развития атеросклеротического процесса, который обусловливает заболеваемость и клиническое течение ишемической болезни сердца (ИБС), в последние годы позволило расширить представление о механизмах возникновения заболевания. ИБС относится к разряду мультифакториальных заболеваний, то есть в ее развитии важную роль играют как факторы внешней среды, так и индивидуальная генетическая предрасположенность [1]. По данным эпидемиологических исследований, вклад генетических факторов в этиологию ИБС составляет от 20 до 60% [2], Как правило, генами предрасположенности являются те гены, белковые продукты которых прямо или косвенно вовлечены в патогенез заболевания [1, 3]. В патогенезе атеросклероза одним из наиболее ранних событий является развитие эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция, возникающая вследствие воздействия повреждающих факторов проявляется в том числе и изменением нормальных гомеостатических свойств эндотелия [4]. В частности, повреждение эндотелия сопровождается воспалительной реакцией, вызывающей экспрессию активных субстанций -цитокинов, хемокинов, ростовых факторов. Дисфункция эндотелия способствует снижению активности ЫО-синтазы, что, в свою очередь, ведет к усилению вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов и усилению окислительного стресса, накоплению активных форм кислорода. Воспаление протекает волнообразно и усиливается при дестабилизации атеросклеротической бляшки [5]. На поверхности поврежденной бляшки происходит агрегация тромбоцитов, ведущая к тромбозу сосуда с развитием острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) [6].
Для развития и прогрессирования ИБС могут быть важны генетически обусловленные вариации активности белков, вовлеченных в патогенез
6 синтезируется различными клетками организма, включая моноциты, лимфоциты, фибробласты и эндотелиоциты. Среди множества эффектов следует отметить его роль в системном воспалении как основного медиатора острой фазы, стимулирующего выработку белков острой фазы гепатоцитами. С помощью IL-6 активируются также клетки эндотелия, моноциты и происходят прокоагулянтные реакции. Кроме того, он участвует в иммунорегуляции, действуя на процессы пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов [183].
Проспективные исследования свидетельствуют о том, что высокий уровень IL-6 в плазме крови является достоверным и независимым предиктором развития ИМ у здоровых лиц [184]. Содержание IL-6 повышено также у больных с нестабильной стенокардией и имеет неблагоприятное прогностическое значение [185]. По данным Kanda с соавт, уровень IL-6 и его растворимых рецепторов достоверно выше у больных ИМ по сравнению с больными со стабильной стенокардией и здоровыми лицами [186].
Повышение уровня IL-6 при нестабильной стенокардии и ИМ, возможно не зависит от распространенности атеросклеротического поражения коронарных артерий. Это предположение косвенно подтверждается результатами работы Vaddi с соавт., не выявившими взаимосвязи между тяжестью коронарной болезни и уровнем секреции цитокинов [187]. На фоне уже имеющегося атеросклероза, факторы, определяющие быстрый рост и разрыв атеросклеротической бляшки, вносят более существенный вклад в развитие осложнений, чем появление новых атеросклеротических бляшек на интактных сосудах [22]. Повышенный уровень IL-6 может способствовать росту и разрыву атеросклеротической бляшки. Экспериментальные исследования показывают, что генные транскрипты IL-6 образуются в зонах атеросклеротических поражений [127, 128]. IL-6 стимулирует секрецию матриксных металлопротеиназ, способных разрушать экстраклеточный матрикс, в результате чего фиброзная покрышка бляшки истончается и становится подверженной разрыву. IL-6 также