Клинико-генетические особенности бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей

• Автор: Наумов, Денис Евгеньевич
• Шифр специальности: 14.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Владивосток
• Количество страниц: 149 с. : 6 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Генетические аспекты этиопатогенеза бронхиальной астмы
1.2. Гиперреактивность дыхательных путей как фенотипический признак бронхиальной астмы. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей
1.3. р2-адренорецепторы, их роль при бронхиальной астме и гиперреактивности дыхательных путей
1.4. Термочувствительные катионные каналы TRPM8
ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика обследованного контингента
2.1. Методы исследования
2.1.1. Общеклинические методы. Анкетирование
2.1.2. Функциональные методы исследования
2.1.3. Лабораторные методы исследования
2.1.4. Молекулярно-генетические методы исследования
2.1.5. Статистическая обработка результатов
2.2. Клиническая характеристика обследованного контингента
ГЛАВА 3. Клинико-функциональные эффекты полиморфизмов генов ADRB2 и TRPM8 и их взаимосвязь с Холодовой реактивностью дыхательных путей
3.1. Клинико-функциональные эффекты полиморфизма Arg 16Gly гена ADRB2 и их взаимосвязь с фенотипом Холодовой гиперреактивности дыхательных путей
3.2. Полиморфизм ADRB2:p.Argl 6Gly, функциональное состояние Рг-адренорецепторного комплекса и реакция на холодовую ги-

первентиляцию
3.3. Прогнозирование риска формирования Холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой
3.4. Полиморфизмы гена ТЛРМ8 и реакция дыхательных путей на холодовую гипервентиляцию
ГЛАВА 4. Динамика клинико-функциональных показателей на фоне стандартной базисной терапии и её связь с полиморфизмом генов АОЯВ2 и ТЯРМ8
4.1. Полиморфизмы генов АОЯВ2 и ТЯРМ8 и динамика клиникофункциональных показателей на фоне лечения
4.2. Роль клинико-функциональных и генетических данных в прогнозировании контроля бронхиальной астмы
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
1РЬА2 - фосфолипаза А2
Р1Р - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат
БА - бронхиальная астма
БОД - болезни органов дыхания
ГДП - гиперреактивность дыхательных путей
ГМК - гладкомышечные клетки
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирую-
щий фактор
ДДБА - длительнодействующие [Г-агонисты
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды
ИГХВ - изокапническая гипервентиляция холодным воздухом
ИЛ - интерлейкин
ИТ - индекс Вотчала-Тиффно
МОС50 - мгновенная объёмная скорость на уровне 50% ФЖЕЛ
МОС75 - мгновенная объёмная скорость на уровне 75% ФЖЕЛ
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
ОНИ - однонуклеотидный полиморфизм
ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 секунду
ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты
ПОС - пиковая объёмная скорость
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость легких
ФИО - фактор некроза опухоли
ХГДП - холодовая гиперреактивность дыхательных путей
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
цАМФ - 3’,5’-циклический аденозинмонофосфат

странены (частоты редких аллелей 39% и 43% соответственно) и широко изучены [99, 215]. В то время как полиморфизм Thrl64Ile вызывает перманентное снижение аффинности рецептора, считается, что эффекты Argl6Gly и Gln27Glu проявляются лишь в определенных условиях, например, после повторных или длительных воздействий р2-агонистов (в этом случае имеет место агонист-опосредованная гомологичная десенситизация рецептора) [99]. При этом снижение чувствительности рецептора при его связывании с лигандом - естественный процесс, особенности молекулярного строения оказывают лишь модулирующее влияние, ускоряя или замедляя его течение.
Существующие данные по фенотипическим проявлениям полиморфизма ArglöGly противоречивы на первый взгляд. Было установлено, что рецептор, содержащий глицин (Gly) в 16 позиции, более подвержен десенси-тизации in vitro [99, 99]. При этом в большинстве проведенных клинических исследований выявлено негативное влияние регулярного приема ß2-агонистов короткого действия и длительно действующих р2-агонистов (ДДБА) на носителей Arglö аллеля [76, 123, 247]. У данных субъектов отмечалась повышенная частота обострений, снижение пиковой объемной скорости выдоха (ПОС) и реакции на бронхолитик на фоне приема указанных препаратов. Такое противоречие может быть объяснимо с позиций динамической модели рецепторной кинетики, предложенной Liggett S.B., согласно которой эндогенные катехоламины также способны вызывать десенситиза-цию р2-адренорецепторов [156]. Таким образом, чувствительность рецепторов у индивидов с генотипом GlylöGly может быть снижена перманентно, в то время как у гомозигот по Arg 16 снижение чувствительности будет происходить только под влиянием экзогенных р2-адреномиметиков или других факторов и поэтому будет больше выражено и заметно прослеживаться.
Рядом исследователей сообщается о наличии устойчивой связи между гиперреактивностью и ArglöGly полиморфизмом, хотя проведенный метаанализ такой ассоциации не выявил. [66].