Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

• Автор: Черкашина, Ирина Ивановна
• Шифр специальности: 14.01.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Красноярск
• Количество страниц: 343 с. : 31 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе 19 бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких
1.2. Роль наследственных факторов в развитии бронхиальной астмы, 29 хронической обструктивной болезни легких и молекулярногенетические основы этих заболеваний

Гены-кандидаты бронхиальной астмы

Г ены-кандидаты хронической обструктивной болезни легких

1.3. Роль некоторых макрофаг специфических генов в развитии 45 воспаления при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких

Ген хемокинового рецептора ССЯ5

Г ен хемокинового рецептора ССД2

Г ен фактора некроза опухоли (ТМР-а)
Г ен рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (с-ДиД
1.4. Особенности морфологической конституции при заболеваниях 61 бронхолегочной системы
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Дизайн исследования
2.2. Общая характеристика обследованных лиц
2.3. Методы исследования
2.3.1. Клинические методы исследования
2.3.2. Функциональные, рентгенологические и лабораторные методы 82 исследования
2.3.3. Генеалогические методы исследования
2.3.4. Генетические методы исследования
2.3.5. Соматометрические методы исследования

2.3.6. Методы статистического анализа данных
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 94 БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В СЕМЬЯХ ПРОБАНДОВ
3.1. Клинико-функциональная характеристика больных хронической 94 обструктивной болезнью легких
3.2. Клинический полиморфизм бронхиальной астмы и анализ 96 сопутствующих заболеваний у пробандов и их родственников
3.3. Семейное накопление, сегрегационный анализ и пенетрантность 104 бронхиальной астмы
ГЛАВА 4. ПОЛИМОРФИЗМ НЕКОТОРЫХ МАКРОФАГ 134 СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ У ПРОБАНДОВ С бронхиальной астмой; ИХ РОДСТВЕННИКОВ И ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ
4.1. Ое132 полиморфизм гена хемокинового рецептора ССЯ5 у 134 пробандов с бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы
4.2. Полиморфизм гена хемокинового рецептора ССЯ2 у пробандов с 145 бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы
4.3. -308О/А полиморфизм гена фактора некроза опухоли (ТЫР-а) у 153 больных бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы
4.4. Полиморфизм З’иТЯ (34293 и 34294 ТС—>СА) гена (с-/тя) у 162 пробандов с бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы
ГЛАВА 5 ОСОБЕННОСТИ ПОЛИМОРФИЗМА НЕКОТОРЫХ 170 МАКРОФАГ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

5.1. Del32 полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных 170 хронической обструктивной болезнью легких
5.2. Полиморфизм V64I гена CCR2 у больных хронической 175 обструктивной болезнью легких
5.3. -G308A полиморфизм гена фактора некроза опухоли (TNF-a) у 180 больных хронической обструктивной болезнью легких
5.4. Полиморфизм 3’UTR (34293 и 34294 ТС-*СА) гена (с-fins) у 184 больных хронической обструктивной болезнью легких
ГЛАВА 6. СОМАТОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 189 БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, ИХ РОДСТВЕННИКОВ И ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ
6.1. Анализ изменчивости исследованных соматометрических 189 показателей в зависимости от пола и возраста
6.2. Многомерный статистический анализ антропометрических 222 признаков у больных бронхиальной астмой, их здоровых и больных аллергическими заболеваниями родственников и лиц контрольной группы
ГЛАВА 7. ВКЛАД ГЛАВНЫХ КОМПОНЕНТ В ФОРМИРОВАНИЕ 246 НЕКОТОРЫХ ГЕНОТИПОВ МАКРОФАГ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
7.1. Вклад главных компонент в формирование генотипов гена CCR5 у 246 больных бронхиальной астмой
7.2.Вклад главных компонент в формирование генотипов гена CCR2 у 255 больных бронхиальной астмой
7.3. Вклад главных компонент в формирование генотипов гена TNF-a у 267 больных бронхиальной астмой
7.4. Вклад главных компонент в формирование генотипов гена c-fms у 279 больных бронхиальной астмой
ГЛАВА 8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
циированными с заболеванием признаками полиморфизма примерно 80 генов [41, 104].
На сегодняшний день известно, что все 1Ь расположены в одном кластере на хромосомном участке 5q24-31, который сцеплен с БА и атопией [104, 384, 397]. В многочисленных работах показано участие 1Б-4 в продукции 1цЕ, регуляции молекул адгезии (У-САМ 1) и воспалении дыхательных путей при БА [73, 212, 357, 370, 423, 444, 506].
Ген 1Ь-4 локализован в области 5цЗ 1.1, имеет протяженность около 10 килобаз и состоит из 4 экзонов и 3 интронов [251]. Ряд авторов относят ген 1Ь-4 или гены факторов, регулирующих его экспрессию, к числу геиов-кандидатов, ответственных за развитие предрасположенности к атопии и БА [13, 17, 143, 190, 282, 338, 459, 477, 506]. Так, Ь. Вопэй е! а1. (1994) [477], Ь. ЯоБеплуаззег Щ а1. (1995, 2001) [190, 438], АЛ. БапсНЪгб Щ а1. (2000) [459] установили ассоциацию полиморфизма -589С/Т промоторного региона гена 1Ь-4 с атопической астмой и уровнем 1§Е.
О.К.К. НегэЬеу Щ а1. (1997) описали мутацию в гене рецептора 1Ь-4К, расположенного на хромосоме 16р12.1-р11.2, и доказали ассоциацию Я576 с атопией [191].
С.Б!. Уапбауа Щ а1. (1998) нашли высокую частоту аллеля 11576 у больных БА по сравнению с контролем и сделали предположение, что мутация Я576 ответственна за гиперпродукцию 1Ь-4 [198].
О.К.К. НегвЬву Щ а1. (1997) установили статистически значимую ассо- / циацию аллеля Arg551 гена а-цепи рецептора к 1Ь-4,1Ь-4КА с атопией [191]. В дальнейшем, эти данные получили подтверждение, однако несколько исследований предоставили негативные результаты [274]. Болес того, было показано, что аллель А^551 ассоциирован с пониженной концентрацией 1§В [431].
Н. Мйвиуази е! а1. (1998) выявили ассоциацию Ие50 варианта 1Ь-4ЯА с атопической астмой и с повышением уровня общего и специфичного к аллергенам домашней пыли ]^Е [347]. Авторами отмечена высокая частота (около 60%) гомозигот по аллелю Ие50 в группе детей с атопической астмой, что