Молекулярно-генетические и клинические варианты синдрома резистентности к андрогенам

• Автор: Колодкина, Анна Александровна
• Шифр специальности: 14.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 90 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Введение
1.2. Синдром резистентности к андрогенам
1.3. Дефицит 5а-редуктазы 2 типа
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Формирование групп пациентов
2.2. Лабораторные методы исследования
2.3. Молекулярно-генетические методы
2.4. Статистический анализ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность темы.
Одной из причин, приводящих к нарушению формирования пола у мальчиков (НФП 46XY), является нарушение периферического действия андрогенов. К этой группе заболеваний, характеризующейся НФП при сохранной продукции тестостерона яичками, на данный момент принято относить две нозологические формы - синдром резистентности к андрогенам (СРА) и дефицит 5а-редуктазы второго типа (5-APII). Несмотря на то, что эти два состояния могут иметь аналогичные клинические проявления (отсутствие производных мюллеровых протоков при различной степени маскулинизации наружных гениталий, варьирующей от феминного-строения до микропениса), в их основе лежат различные патогенетические механизмы.
СРА - заболевание, имеющее Х-сцепленныи рецессивный, характер наследования, представляет собой полную или частичную нечувствительность тканей к мужским половым гормонам. Дефицит 5-APII’ - аутосомно-рецессивная форма НФП 46XY, обусловленная дефектом периферической конверсии-тестостерона; (Т) в дишдротестостерон (ДГТ), более активный андроген, обладающий, большим сродством к андрогеновому рецептору и играющий основную роль в формировании наружных гениталий у плода мужского пола. В период новорожденности, когда необходимо'определить пол воспитания ребенка, дифференцировать по клинической картине эти состояния невозможно. При гормональном обследовании у пациентов с нарушением периферического действия андрогенов определяется нормальный или повышенный уровень Т. Диагностическим критерием для дефицита 5-APII считается повышенное' соотношение Т/ДГТ в крови, который в норме не превышает 25. Однако, на данный момент разными авторами отмечена недостаточная

информативность данного критерия, особенно у детей допубертатного возраста.
Патогенез СРА обуславливает выбор женского пола воспитания ввиду неэффективности терапии андрогенами во взрослом возрасте, в то время как при дефиците 5-АРП вероятное влияние Т на дифференцировку головного мозга во внутриутробном периоде и выраженная маскулинизация в пубертате, а также выраженный маскулинизирующий эффект от терапии, проведенной в раннем возрасте, делают предпочтительным выбор мужского пола воспитания [94].
Вклад этих заболеваний в структуру НФП 46XY в российской популяции изучен- недостаточно. В литературе имеются данные исследования гена AR лишь у небольшого числа пациентов с НФП 46XY, которые были получены без учета секвенирования экзона 1 [5].
Молекулярно-генетическая верификация дефицита 5-APII ранее не проводилась: в двух исследованиях, основанных на результатах клиникогормонального обследования больных с НФП 46XY, была отмечена высокая встречаемость дефицита 5-APII, составившая 46% и 61% [8,2].
В настоящем исследовании среди российских пациентов с НФП 46XY нами была оценена встречаемость дефектов генов AR и- SRD5A2 в структуре нарушения периферического действия андрогенов. Выявление молекулярных дефектов указанных генов проводилось по результатам полного секвенирования их кодирующих последовательностей и примыкающих фрагментов интронов.

Выраженная маскулинизация пациентов в период пубертата связана с высоким уровнем тестостерона в этот период. Тестостерон, либо непосредственно связываясь с рецептором, вызывает маскулинизирующий эффект, либо конвертируется в ДГТ за счет активности 5а-редуктазы I типа [75]. В пользу второй гипотезы говорит тот факт, что у пациентов, получающих лечение препаратами тестостерона в высоких дозах с хорошим эффектом, определяется значительное повышение уровня ДГТ в крови.
Психосексуальная ориентация при дефиците 5-АРП чаще всего является мужской, несмотря на то, что ранее пациент мог воспитываться в женском поле [57]. Таким образом, имеет место феномен так называемого «гендерного анулирования», который, как предполагается, связан с влиянием внутриутробного тестостерона, а возможно’ и 5а-редуктазы I типа на развитие отвечающих за. сексуальную ориентацию отделов мозга [118]. Иллюстрацией данного феномена является описание группы мужчин с НФП 46ХУ вследствие дефицита 5-АРИ, проживающих в горной местности в. Папуа-Новой Гвинеи. У этих пациентов вирилизация в пубертате прогрессировала настолько выражено, что они были отнесены к. отдельной категории людей "§иеуебосез", которые имеют неопределенный пол в детстве, но которым, отводится мужская гендерная роль во взрослом состоянии. [57]
Вопрос о половой принадлежности ребенка с дефицитом 5а-редуктазы довольно сложен. Наиболее оптимальным вариантом, прежде, чем принять решение о поле воспитания ребенка, является проведение пробного лечения 2% дигидротестостероновой мазью не менее, чем в течение месяца, с последующей оценкой нарастания маскулинизации. В случае хорошо развитых кавернозных тел при данном заболевании отдается преимущество выбору мужского пола. После проведения маскулинизирующей пластики пациент в ряде случаев может обходиться