Молекулярно-биологические факторы в патогенезе, диагностике и прогнозировании цервикальной неоплазии

• Автор: Пономарева, Юлия Николаевна
• Шифр специальности: 14.01.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 220 с. : 60 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЦЕРВИКАЛЬНОГО ОНКОГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Эпидемиологические аспекты и факторы риска генитальных инфекций, ассоциированных с поражением цервикального эпителия

1.2. Механизмы инфекционного онкогенеза шейки матки

1.3. Участие цитокинов в неопластической трансформации

эпителия шейки матки

1.4. Роль апоптоза и пролиферативной активности в

цервикальном онкогенезе

1.5. Гормональные факторы цервикальной неоплазии 40 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика обследованных женщин
2.2. Клинические методы диагностики
патологических процессов шейки матки
2.3. Цитологический и гистологический методы исследования
2.4. Молекулярно-биологическое исследование ДНК
генитальных инфекций методом ПЦР
2.5. ИФА-диагностика содержания цитокинов в цервикальной слизи, определения метаболитов эстрогенов в моче
2.6. Иммуногистохимический метод исследования
онкоасоцированных маркеров и рецепторов половых гормонов
2.7. Оценка индекса массы тела
2.8. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Клинико-эпидемиологические аспекты генитальных инфекций, ассоциированных с поражением цервикального эпителия
3.2. Локальная продукция цитокинов при поражениях шейки матки
3.3. Экспрессия белков-регуляторов апоптоза р53тіП и Ьс1-2
3.4. Экспрессия маркеров пролиферации эпителия шейки матки
3.5. Экспрессия рецепторов половых гормонов в тканях шейки матки
3.6. Многофакторный корреляционный анализ молекулярнобиологических и клинических параметров цервикальной неоплазии
3.7. Многофакторный регрессионный анализ в прогнозе развития цервикальной неоплазии
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ГЛАВА 5. АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С
ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДЭК - диатермоэлектрокоагуляция
ДЭЗ - диатермоэлектроэкцизия
ИППП - инфекции, передаваемые половым путем
ИМТ - индекс массы тела
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПЦР - полимеразная цепная реакция
АРС - антигенпрезентирующие клетки
bcl-2 - онкоген, участвующий в регуляции клеточного цикла
c-erb-B2 - онкоген, регулирующий пролиферацию клеток
CD - кластеры дифференцировки
CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия
Cis - carcinoma in situ
CMV - цитомегаловирус
CT - Chlamydia Trachomatis
CTL - цитотоксические лимфоциты
E7, E6, E5 - ранние онкобелки, контролирующие репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию Е2 - эстрадиол
EGFR — рецептор эпидермального фактора роста
ER - рецепторы эстрогенов
HLA - антигены лейкоцитов человека
Hl, Н2 - поздние гены
HPV - вирус папилломы человека
HPV HR - вирус папилломы человека высокого онкогенного риска I IPV LR - вирус папилломы человека низкого онкогенного риска

В экспериментах in vitro продемнетрировано, что экспрессия протоонкогена bcl-2 может блокировать р53-опосредованный апоптоз в образцах аденокарциномы шейки матки. Для уточнения этого наблюдения S. Waggoner и соавт. (1998) было проведено исследование, в котором было обнаружено, что все опухоли с экспрессией р53, имели позитивное имму-ногистохимическое окрашивание на bcl-2, причем в 18 из 21 случая уровень его экснрессии~варьировал от умеренного до высокого [242]. Более того, несмотря на присутствие дикого р53, только в 4 образцах была отмечена фрагментация ДНК, свидетельствующая об апоптозе. По мнению авторов, в процессе неопластической трансформации эпителиоцитов онко-протективный эффект экспрессируемого при повреждении ДНК р53 в большинстве случаев блокируется одновременной продукцией bcl-2. Таким образом, очевидно, что при опухолях шейки матки существует механизм, способный препятствовать развитию апоптоза даже без мутационных повреждений гена р53. Рапсе X. Liang и соавт. (1995) показали, что ни в одной из клеточных линий цервикального рака с активной экспрессией bcl-2 не определяется функционально активный белок р53, он представлен либо мутантным типом, либо инактивированным за счет связывания с Е6 HPV [243]. Одновременное повышение уровня экспрессии bcl-2 и снижение уровня продукции или активности р53 на фоне HPV могут служить важной предпосылкой развития предраковых процессов и рака цервикального канала. В то же время повышение экспрессии bcl-2, возможно, играет роль не во всех типах рака шейки матки. Так, в работе K. Kokawa и соавт. (1999) иммуногистохимическим методом в образцах инвазивной плоскоклеточной карциномы и железистого рака белок bcl-2 не был выявлен [231]. Примечательно, что, по мнению Т. Uehara и соавт. (1995), о прогностической значимости белка bcl-2 в цервикальных карциномах можно судить лишь по характеру экспрессии bcl-2 в опухолях. При диффузном окрашивании этого протоонкогена или полном его отсутствии в тканях пока-