Молекулярно-генетические аспекты патогенеза, клиники, профилактики и лечения артериальной гипертонии у беременных

• Автор: Радьков, Олег Валентинович
• Шифр специальности: 14.01.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 278 с. : 13 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Артериальная гипертония у беременных: гено-фенотипические

особенности патогенеза, клиники, профилактики и лечения

(обзор литературы)

1.1. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия - два разных темодинамических статуса и патогенеза заболеваний
1.2. Молекулярно-генетические ассоциации в предрасположенности, патогенезе и эффективности гипотензивной терапии у беременных с АГ

1.2.1. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой систем

1.2.2. Полиморфизм генов, регулирующих метаболизм натрия, симпатической нервной системы и внутриклеточных сигнальных структур
1.2.3. Полиморфизм генов эндотелиальных регуляторов тонуса сосудов и иммунологических маркеров дисфункции эндотелия
1.2.4. Внеклеточная ДНК в патогенезе и клинике АГ у беременных
1.3. Особенности патогенеза АГ во время беременности
1.3.1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система в патогенезе АГ
у беременных
1.3.2. Эндотелиальная регуляция тонуса сосудов в патогенезе АГ
у беременных
1.3.3. Вегетативный кардиоваскулярный контроль в патогенезе АГ
у беременных
1.3.4. Метаболизма натрия в патогенезе и профилактике АГ у беременных..
1.4. Направления оптимизации профилактики и лечения АГ у беременных.. 54 Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика наблюдений
2.2. Методы исследования
2.2.1. Молекулярно-генетические исследования

2.2.2. Биохимические исследования
2.2.3. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца
2.2.4. Суточное мониторирование артериального давления
2.2.5. Определение порога вкусовой чувствительности к поваренной соли
2.2.6. Определение реактивности микрососудов кожи
2.2.7. Методы статистической обработка полученных данных
Глава 3. Комплексный молекулярно-генетический анализ ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов и внеклеточной ДНК с преэклампсией и хронической артериальной гипертензией
3.1. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов с предрасположенностью к ПЭ
3.2. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов с предрасположенностью к ХАГ
3.3. Межгенные взаимодействия и предрасположенность к ПЭ и ХАГ
3.4. Анализ ассоциации генов-кандидатов с клиническими особенностями, акушерскими и перинатальными исходами у беременных с ПЭ и ХАГ
3.5. Внеклеточная ДНК в плазме крови матери и формирование клиникопатогенетических особенностей у пациенток с ПЭ и ХАГ
Глава 4. Суточный профиль артериального давления у беременных с преэклампсией и хронической артериальной гипертензией
4.1. Показатели суточного профиля артериального давления в суммарных выборках беременных с ПЭ и ХАГ
4.2. Ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов с показателями суточного профиля артериального давления у беременных с ПЭ и ХАГ
Глава 5. Вариабельность ритма сердца у беременных с преэклампсией и хронической артериальной гипертензией
5.1. Анализ вариабельности ритма сердца в суммарных выборках беременных с ПЭ и ХАГ
5.2. Ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов с показателями вариа-

бельности ритма сердца у пациенток с ПЭ и ХАГ
Глава 6. Реактивность микрососудов кожи у беременных с преэклампсией и хронической артериальной гипертензией
6.1. Анализ реактивности микрососудов кожи в суммарных выборках беременных с ПЭ и ХАГ
6.2. Ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов с показателями реактивности микрососудов кожи у пациенток с ПЭ и ХАГ
6.3. Ассоциации гено-фенотипических показателей реактивности микрососудов кожи с клиническими характеристиками пациенток с ПЭ и ХАГ
Глава 7. Факторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и экскреция натрия у беременных с преэклампсией и хронической артериальной гипертензией
7.1. Уровень факторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и экскреции натрия и в суммарных выборках беременных с ПЭ и ХАГ
7.2. Ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов с уровнем факторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и экскреции натрия у беременных с ПЭ и ХАГ
Глава 8. Фармакогенетические аспекты гипотензивной терапии и эффективность мероприятий по прогнозированию и профилактике артериальной гипертонии у беременных
8.1. Эффективность гипотензивной терапии у беременных с ХАГ: решение проблемы с позиций фармакогенетики
8.2. Комплекс мероприятий по прогнозированию и профилактике у беременных высокого риска по развитию ПЭ и его эффективность
Обсуждение результатов исследования
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

нациях гаплотипов. Так у беременных с ПЭ при гаплотипе «C-G-4a» отмечен положительный эффект от гипотензивной терапии, а при гаплотипе «Т-Т-4а» таковой практически отсутствовал [240]. Уровень оксида азота значимо ниже у носителей гаплотипа «C-4b-G», тогда как при прочих и отдельных полиморфизмах различия не отмечены [382]. Однако V.C. Sandrim et al. [239], отмечают напротив наибольшую концентрацию оксида азота у здоровых беременных с гаплотипом «C-4b-G», а в случае ПЭ ассоциация генетического фактора с уровнем вазодилятатора отсутствует.
Ген фактора некроза опухолей - альфа (Tumor necrosis factor - alpha, TNF-a, MIM 191160) картирован в хромосомном положении 6р21.3. Полиморфный маркер -308G/A гена TNF-a (rsl 800629) является наиболее важным в клиникоэпидемиологических исследованиях [262]. Полиморфный локус rsl800629 (TNF-a) ассоциирован с ПЭ т. к. в исследовании случай-контроль у беременных с генотипом АА риск этого осложнения гестации увеличивался до четырехкратного [148, 306, 307, 414, 507]. Вероятно это связано с тем, что мутантный аллель А полиморфизма -308G/A гена TNF-a увеличивает транскрипцию и секрецию фактора некроза опухоли альфа (TNP-a), а уровень этого цитокина, ассоциированного с дисфункцией эндотелия при ПЭ, увеличен в плазме крови и плацентарной ткани [144, 380, 402]. Кроме того, TNF-a влияет на системные проявления гестационной гипертензии, а снижение его концентрации улучшает характеристики гемодинамики [105, 223, 305]. Вместе с тем, несмотря на доказанную роль провоспалительного TNF-a в инициировании и прогрессировании ПЭ, ассоциацию локуса rsl800629 (TNF-a) с гестационным повышением АД ряд авторов опровергают [87, 83, 193, 194, 506]. Кроме того, полиморфизм -308G/A гена TNF-a не всегда связан с характером клиники проявлениями и тяжестью ПЭ [338].
Ген интерлейкина - 10 (Interleukin - 10, IL-10, М1М 124092) локализован в хромосоме 1, в области q3I-q32 [262]. Одним из функционально активных считается полиморфизм -1082G/A этого гена. В этой связи полиморфный локус