Поиск средств фармакологической регуляции болевой чувствительности среди фрагментов атипичных опиоидных пептидов

• Автор: Гузеватых, Людмила Сергеевна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 257 с. : 41 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

Материалы и методы исследований

Результаты исследований

Глава 1. Выявление функционально значимого фрагмента в аминокислотных последовательностях атипичных опиоидных пептидов и изучение его анальгетической активности

Глава 2. Влияние модификаций пролина в молекуле дерморфина на проявление

анальгетической активности и сопутствующих эффектов

Глава 3. Исследование влияния удлинения С- и TV-конца дипептидной последовательности Fyr-Pro(Z)-Pro, APro, Нур) на проявление
анальгетической и опиоидной активности
Глава 4. Изучение фармакологической активности Tyr-Pro-[Z),Z,]-Ser-NIl: и
Tyr-Z)-Pro-Ser-NH2
Глава 5. Изучение механизма действия Tyr-Pro-[D,i]-Scr-NH: и Tyr-D-Pro-Ser-Nf'b 164 Обсуждение результатов
Заключение
Выводы
Список литературы
Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ß-FNA - ß-фуналтрексамин Р-казоморфиц-5 - Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-NH2 5-IIT - серотонин
5-ОИУК - 5-оксииндолуксусная кислота Ala - аланин (А)
Arg - аргинин (R)
Asn - аспарагин (N)
Asp - аспарагиновая кислота (D)
Вшах - концентрация мест связывания
BUBU -Туг-£>-8ег-(0-терт-бутил)-01у-Р11е-Рси-ТЬг-(0-терт-бутил-0Н)
СТАР - D-Phe-Cys-Tyr-.D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2
СТОР - D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Om-Thr-Pen-Thr-NI
DADL - [Tyr-D-Ala-Cily-Phc-ö-Leu]3HKC(|)a:iiiii
DADTI - |Х>-А1а2]-дельторфин
DAGO - D-Ai, Phe4, Gly -о1]энкефалин
DALDA - Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2
DAMGO - [0-Л1а2-МеРЬе4-Сг1у-о15]эикефалип
Dmp - 2’6’-диметилфенилаланин
Dmt - 2',6'-диметил
DOT - (+/-)-1 -(2,5-диметокси-4-иодофенил)-2-аминопропан DPDPE - [D-Petr, 0-Реп5]-энкефалин Gin - глутамин (Q)
Glu - глутаминовая кислота (Е)
Gly - глицин (G)
His — гистидин (Н)
Нур - гидроксипролин
1С5о-доза, вызывающая 50% связывание
Ile - изолейцин (I)
Leu - лейцин (L)
Lys - лизин (К)
Met — метионин (М)

NO - оксид азота
nor-BNI - нор-биналторфимин
Phe - фенилаланин
Pro - пролин (Р)
Ser-серии (S)
ТАРА - H-Tyr-D-Arg-Phe-/AAIa-NH2 TAPS - Tyr-D-Arg-Phe-Sar-NH2 Tau - таурин
TD APA - H-T yr-D-Arg-Ph e-ß-A I a-OH TDAPG-NH2 - H-Tyr-Z)-Arg-Phe-Gly-NH2 Thr - треонин (T)
Tic = 1,2,3,4-тетрагидроизокуинолин-3-карбоксилиновая кислота TNF - фактор некроза опухоли Trp - триптофан (W)
Tyr - тирозин (Y)
Val — валин (V)
ДРго — дегидро пролин АД - артериальное давление
АКТГ - адренокортикотропный гормон АТФ - аденозинтрифосфорная кислота БП — большие полушария в/б - внутрибрюшинное введение в/в — внутривенное введение в/м - внутримышечное введение внж - внутрижелудочковое введение ГАМК - у-аминомасляная кислота
ГВК — гомованилиновая или З-метокси-4-гидроксифеннлуксусная кислота ГнРГ — гонадотропин-рилизинг гормон (гонадолиберин, люлиберин)
ГЭБ - гсматоэнцсфалический барьер ДА — дофамин
Депролорфин - [£)-Рго ]-/?-казоморфин1.5 ДМ — дерморфин
ДОФА - 3,4-дигидроксифенилаланин
ДОФУК - 3,4-диоксифенилуксусная кислота
ЕМ-1 - эндоморфин
ЕМ-2 — эндоморфин
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
и/н — интраназальное введение
и/т —интратекталыюе введение
КД — константа диссоциации
Кон А - конканавалин А
ЛГ - лютешшзнрующнй гормон
ЛД50 - доза, вызывающая гибель у 50% животных
ЛП — латентный период реакции
М-ХР - М-холинорецепторы
НА - норадреналин
НГТВС. - нестероидные противовоспалительные средства ОИР — ориентировочно-исследовательская реакция ОМс - метиловый эфир ОП - опиоидные пептиды ОР - опиоидные рецепторы п/к - подкожное введение ПГ - простагландин ПК - протеинкиназа
ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт
ПКМС - подвздошная кишка морской свинки
ПЦ - простациклин
р.о. - введение внутрь
СМ - спинной мозг
СПМ — семявыносящий проток мыши
ССК — холецистокинин
ТД50 - доза, вызывающая угнетение дыхания на 50%
ТРГ - тиреотропин-рилизинг фактор (тиреолибирин)
ТТГ — тиреотропный гормон
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ЦОГ — циклооксигеназа
ЦСВ - центральное серое вещество
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭД50 - доза, вызывающая 50% эффект

Таблица 3. Семейства опиоидных пептидов.
№ семейство к-во структура Предшест- венник1 рецепторы2 Ц 1 5 | к Примечание3 Ссылки
Типичные опноилиыс пептиды
1 [Leu3]- энксфалииы 3 YGGFL ПЭ, ПД + +++ - нет Martinez et al., 1992.
2 Неоэндорфииы 2 YGGFLRKYP ПД +/++ + +++ є-ОР Oka, Negishi, 1982; Houehten et al., 1983.
3 Дннорфнны 8 YGGFLRR Гід +/++ + +++ ORL, Pasternak etal., 1999.
4 энкефалины 17 YGGFM ПЭ, помк ++ +++ - С-ОР Zagon et al., 1991
5 ß-Эндорфипы 42 YGGFMK помк +++ +++ - є-ОР Nock et al., 1993, Narita et al
6 Ксендорфины 2 YGGFIRKPDK ПКС А и В - — + rJ>S]GTPyS Pattee et al., 2003.
7 Орфашш-FQ /ііоїшсеїітпньї 3 У [FJGGF ПОН - - + ORL, Mollcreau ct al., 1994.
Атипичные ониондиые пептиды
8 Эндоморфины 2 YFW[F]F- nh2 не обнаружен +++ + + нет Goldbergetal., 1998, Monory et al., 2000
9 Tyr-MIF-1 3 YFL[K,W]G- nh2 данных нет +/- - - модулятор, Ц2>Ц|, ц/св Туг-MIF-l; нисч per. рец. морфина Zadina, Kastin, 1985.
10 Дсрморфииы У YaFG[W]YP ЦДЛ В/С, ПДМ +++ + -/+ Є-ОР Montecucchi et al., 1981, Giagnoni et al., 1984
11 Дсльторфииы 5 Ym[i ,a]FHIi md-nh2 ПДЛ В/С, ПДМ + 4-4+ -/+ нет Hrspamer et al
12 ß-казоморфииы 8 YPF р-Казеин + + - ц/св Туг-MIF-1 Zadina, Kastin, 1985; Zadina etal., 1990.
13 а-кизоморфпиы 3 YLGYL азгказеин - + +++ к,; к2; 85 Kj — OP; ССР Kampact al., 1996
14 Лакторфнны 2 YGfLJLF- nh2 а-/р-ЛА 7 7 7 нет Mullally et al., 1996
15 «sr казоморфины 1 YVPFP азі-казсин +++ к,; к2; к3-ОР Kampa, et al., 1996
16 ІІеоказоморфин 1 YPVEPF р-Казеин 7 7 7 нет Jinsmaa, Yoshikawa, 1999
17 Геморфины 10 LWYPWT р-цепь гемоглобина 4-4* + + модулятор EPS3; ц/св Tyr-MIF-1; АТ*Р; ингиб.ДПП III Zadina et al, 1990; Moeller etal.. 1998 Lammerich et al, 2003; Lee et al
18 Глютеновые экзорфпны А 2 GYYP Глютен пшеницы - + - модулятор Fukudome et al., 1992.
19 Глютеновые экзорфпны В 2 YGGW Глютен пшенипы - + - модулятор Fukudome et al, 1992
20 Глютеновые экзорфпны С 1 YPISL Глютен пшеницы - + - модулятор Fukudome et al., 1993.
21 Глнадорфипы 1 YPQPQPF Глиадин пшеницы 7 ? 7 нет Glamsta et al., 1991
22 Рубнсколины 2 YPLDL Рубиско шпината - +4- - нет Yoshikawa ct al., 2003.
23 Сой,морфины 3 YPFW КОІІГЛИЦИН сои + - - нет Ohinata et al., 2007
24 Цитохрофнны 2 YPFT цитохром В + + + ц/св Туг-M1F-1 Zadina ct al., 1990
25 Ссрорфииы 1 YGFQNA БСА 7 7 7 нет Clare, Swaisgood, 2000
26 Киоторфины/ исокноторфнны 2 YR БСА выделение [Met]- энкефалина Takagi et al., 1982.
1 ПЭ - проэнксфапин; ПД - продинорфин; ГТОМК - проопиомеланокортин; ПДЛ - продельторфнн; ПКС -предшественник ксендорфина; ПОН - препроорфанин-FQ /ноцисецтин; ПДМ — продерморфин; БСА - бычий сывороточный альбумин; JIA — лактальбумин; ДПП - дипептилпептидаза; ц/св — центры связывания;
2 +++ - сильное связывание, ++ - среднее связывание; + - слабое связывние; - отсутствие связывания;
3 ССР - рецепторы соматостатина; АТР - рецепторы ангиотензина; БР - рецепторы бомбезина;