Поиск антагонистов Р2-рецепторов в ряду новых производных азотсодержащих гетероциклов

• Автор: Фалу Жалал Юсеф
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 135 с. : ил.

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Введение

2.2. Метаболизм пуриновых соединений в организме

2.3. Учение о пуринорецепторах

2.4. Классификация пуринорецепторов

2.5. Р1 (аденозиновые) рецепторы

2.6. Р2-рецепторы

2.7. Агонисты Р2-рецепторов

2.8. Антагонисты Р2-рецепторов

2.9. Р2-рецепторы и экто-АТФаза

2.10. Перспективы и потенциальное клиническое значение исследования
Р2-рецепторов
3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Объекты исследования
3.2. Фармакологические эксперименты на изолированных тканях
3.3. Изучение активности экто-АТФазы тканей морских свинок
3.4. Использованные вещества
3.5. Анализ результатов
4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
4.1. Фармакологическая оценка Р2-рецептор-антагонистической активности соединений, относящихся к производным тиазола, хиноксолина и азолохиноксалина (группы соединений Т, X и А)
4.1.1. Эксперименты на изолированных тканях крыс
4.1.2. Эксперименты на изолированных тканях морских свинок

4.2. Фармакологическая оценка Р2-рецептор-антагонистической активности соединений, относящихся к производным пиридоксаль-фосфата и пиридиксаль-фосфоната (группа
соединений К)
4.2.1. Эксперименты на изолированных тканях морских свинок
4.2.2. Эксперименты на изолированных тканях кроликов
4.3. Изучение влияния исследованных соединений на активность экто-АТФазы тканей морских свинок
5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
6. ВЫВОДЫ
7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ
Внутриклеточные нуклеотиды играют важную роль в регуляции функции ферментов и ионных каналов, синтезе нуклеиновых кислот и аккумуляции энергии. Однако в настоящее время, очевидно, что АТФ (и некоторые другие нуклеотиды) могут высвобождаться из нервных окончаний и секреторных клеток во внеклеточное пространство путем экзоцитоза, выполняя роль нейротрансмиттера или нейромодулятора во многих периферических тканях, вегетативных ганглиях и центральной нервной системе (Burnstock, 1972; Hoyle, 1992; Zimmermann, 1994; Burnstock, 2002). Было установлено, что физиологические эффекты внеклеточной АТФ реализуются посредством специфических рецепторов, получивших вначале название Рг-пуринорецепторы (Burnstock and Kennedy, 1985), а в настоящее время названных Р2-рецепторами, поскольку агонистами этих рецепторов являются не только пуриновые, но и пиримидиновые нуклеотиды (Communi and Boeynaems, 1997). По механизму реализации своего эффекта Р2-рецепторы делятся на два семейства - Р2Х и P2Y (Abbracchio and Burnstock, 1994); рецепторы семейства Р2Х являются лиганд-оперирующими ионными каналами, тогда как P2Y рецепторы имеют G-протеин-опосредованный механизм. Каждое из семейств включает в себя несколько подтипов, которым присваиваются номера по мере выявления их молекулярной структуры (Burnstock and King, 1996; Fredholm et a]., 1997).
Прогресс в исследовании Р2-рецепторов до сих пор сдерживается недостатком удобных лигандов, в частности, отсутствием эффективных и селективных к подтипам Р2 рецепторов антагонистов (Jacobson and Van Rhee,. 1997; Jacobson and Rnutsen, 2001). Описанные ранее как антагонисты Р2 рецепторов такие вещества как арилазидоаминопропионил-АТФ (Hogaboom et al., 1980; Theobald, 1986), а,р-метилен-АТФ (Kasakov and Burnstock, 1983; Meldrum and Burnstock, 1983), реактив синий-2 (Choo, 1981; Manzini et al., 1986), сурамин (Den Hertog et al., 1989; Hoyle et al., 1990), трипановый синий (Bültmann et al., 1994) и некоторые другие, хотя и применяются в ряде лабораторий, но в

4 Гц
8 Гц

К1 К2 КЗ К4 К5 К6 К7 К8 К9
Рис. 4.10. Влияние соединений К1-К9 в концентрации 10 мкМ на сокращения изолированного мочевого пузыря морской свинки, вызванные электрической стимуляцией полем частотой 4 и 8 Гц в присутствии атропина (0.3 мкМ) и фентоламина (1 мкМ). Результаты приведены в процентах от исходных сокращений, принятых за 100%. * - р< 0,05 от исходных (п=3-5)
4 Гц

1 т
X г-і) * Рп X |
8 Гц
КЮ К11 К12 К13 К14 К15 К16 К17 К18

604020-

Г-ІКЮ К11 К12 К13 К14 К15 К16 К17 К18
Рис. 4.11. Влияние соединений К10-К18 в концентрации 10 мкМ на сокращения изолированного мочевого пузыря морской свинки, вызванные электрической стимуляцией полем частотой 4, 8 и 16 Гц в присутствии атропина (0.3 мкМ) и фентоламина (1 мкМ). Результаты приведены в процентах от исходных сокращений, примятых за 100%. * - р< 0,05 от исходных (п=3-5)
4 Гц

К19 К20 К21 К22 К23 К24 К25 К26
8 Гц
К19 К20 К21 К22 К23 К24 К25 К26
Рис. 4.12. Влияние соединений К19-К26 в концентрации 10 мкМ на сокращения изолированного мочевого пузыря морской свинки, вызванные электрической стимуляцией полем частотой 4, 8 и 16 Гц в присутствии атропина (0.3 мкМ) и фентоламина (1 мкМ). Результаты приведены в процентах от исходных сокращений, принятых за 100%.* - р< 0,05 от исходных (п=3-5).