Цитокины в современном комбинированном лечении некоторых злокачественных опухолей

• Автор: Гуторов, Сергей Львович
• Шифр специальности: 14.00.14
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 259 с. : 54 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЦИТОКИНЫ В СОВРЕМЕННОМ ЛЕЧЕНИИ

НЕКОТОРЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

(обзор литературы)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ АЛЬНОРИНА ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ

МЕЛАНОМЕ КОЖИ

3.1. Первая фаза клинического исследования Альнорина

при внутривенном введении

3.2. Клинико-фармакологическое изучение Альнорина
и химиотерапии при диссеминированной меланоме кожи
3.2.1. Режим одновременного применения Альнорина
и химиотерапии
3.2.2. Режим применения Альнорина между курсами химиотерапии
3.2.3. Режим предварительного введения Альнорина
до химиотерапии
3.3. Опыт применения химиотерапии Нидраном, Дакарбазином
и Цисплатином при диссеминированной меланоме кожи
3.4. Сравнительный анализ режимов химиотерапии
с и без использования Альнорина
Глава 4. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ИНГАРОНА ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЕ КОЖИ

Глава 5. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА
ПРИ МЕТАСТАЗАХ РАКА ПОЧКИ
5.1. Результаты применения интерферона альфа
в новом прерывистом режиме
5.2. Результаты применения комбинации интерферона альфа
и Тегафура
5.3. Результаты применения комбинации интерферона альфа
и Капецитабина
5.4. Сравнение лечебных режимов применения интерферона альфа и его комбинации с фторпиримидинами (Тегафуром или Капецитабином)
5.5. Роль интерферона альфа в лечении больных
с метастазами рака почки: анализ факторов прогноза
Глава 6. ВЛИЯНИЕ АЛЬНОРИНА, ИНГ АРОНА
И ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА
6.1. Результаты иммунологических исследований
при диссеминированной меланоме кожи
6.2. Результаты иммунологических исследований
при метастазах рака почки
6.3. Усиление интерферона альфа цитотоксического действия противоопухолевых лекарств: роль экспрессии генаЬс
6.4. Усиление Альнорином цитотоксического действия противоопухолевых лекарств: роль экспрессии гена Ьс
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
а-ИФН - интерферон альфа 2А
у-ИФН - интерферон гамма
BCNU - Кармустин
CI - доверительный интервал
ECOG - восточная кооперативная онкологическая группа
FDA - управление по контролю за продуктами и лекарствами ОТТА
NK - натуральные киллеры
5-ФУ - 5-Фторурацил
АД - артериальное давление
ДПД - дигидропиримидиндегидрогеназа
ДТИК - Дакарбазин
ИЛ-2 - интерлейкин
ИЛ-6 - интерлейкин
ЛПС - ладонно-подошвенный синдром
Н11ВС - нестероидные противовоспалительные средства
ТФ - тимидинфосфорилаза
ФИО - фактор некроза опухоли
ФП - фторпиримидины
ЦД50 - 50% цитотоксическая доза

Учитывая технические сложности и неудобстве для пациентов длительных инфузий 5-ФУ, при клинически доказанной сравнимой с лечебной эффективностью 5-ФУ, были проведены исследования комбинаций а-ИФН и фторпиримидинов для приема внутрь.
Одним из перспективных для лечения рака почки является Тегафур, являющийся транспортной формой 5-ФУ. После приема внутрь превращение неактивного Тегафура в активный метаболит (5-ФУ) осуществляется двумя путями. Первый реализуется в печени за счет окисления при участии цитохрома Р450, второй - за счет внутриклеточной активации гидролиза Тегафура под действием тимидинфосфорилазы (ТФ) и уридинфосфорилазы [19]. Механизм образования 5-ФУ под действием ключевого фермента ТФ представляет наибольший интерес. Известно, что концентрация ТФ в опухоли почки существенно выше, чем в неизмененной ткани. Поэтому образование активного метаболита происходит в значительно больших концентрациях именно в опухолевых клетках.
Это обстоятельство, как и при применении Капецитабина, должно определять низкую системную токсичность и высокую противоопухолевую активность Тегафура. Образовавшийся 5-ФУ превращается в 5-фтор-дезоксиу-ридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу, что лежит в основе противоопухолевого эффекта. Фармакокинетика Тегафура обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации 5-ФУ подобно таковой при длительной инфузии 5-ФУ [12].
Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что при низкой системной концентрации Тегафура образование 5-ФУ происходит в печени (влияние цитохрома Р450), а при высоких концентрациях - за счет внутриклеточной активации (действие ТФ) [78].
Как было сказано выше, рак почки характеризуется высокой частотой встречаемости случаев гиперэкспрессии тимидинфосфорилазы (ТФ). Была выявлена статистически достоверная положительная корреляция между активностью ТФ и чувствительностью ткани рака почки к 5-фторурацилу.