Оценка аффинности комплексов белок-лиганд с применением нейронных сетей

• Автор: Ромеро Рейес Илякай Владиславовна
• Шифр специальности: 05.13.18
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 107 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Методы компьютерного конструирования лекарств

1Л .1 Конструирование лекарств на основе структуры лигандов

1Л .2 Конструирование лекарств на основе структуры белка-мишени

1.2 Искусственные нейронные сети

1.2 Л Модель нейрона

1.2.2 Персептроны

1.2.3 Алгоритмы обучения многослойного персептрона

1.2.4 Переобучение и переподгонка данных
1.3 Методы снижения размерности
1.3.1 Линейные методы
1.3.2 Глобально нелинейные методы
1.3.3 Локально линейные методы
1.3.4 Расширение вложения для новых точек
1.4 Параллельные вычисления с использованием технологии СЕЮ А
ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДА ОЦЕНКИ АФФИННОСТИ КОМПЛЕКСОВ БЕЛОК-ЛИГАНД
2.1 Объекты исследования
2.2 Молекулярное моделирование
2.3 Численный метод оценки аффинности
2.3.1 Входные параметры и выходные значения

2.3.2 Предварительная обработка данных
2.3.3 Структура ИНС и ее оптимизация
2.3.4 Параметры оценки моделей
2.3.5 Результаты построения моделей с использованием метода главных компонент
2.3.6 Результаты построения моделей с использованием нелинейных методов снижения размерности
ГЛАВА 3. ТЕСТИРОВАНИЕ РАЗРАБОТАННОГО МЕТОДА ОЦЕНКИ АФФИННОСТИ
3.1 Объекты исследования
3.2 Модели оценки аффинности
3.2.1 ЗБ ЦБАЕ. модели
3.2.2 Модели на основе молекулярного моделирования
3.2.3 Результаты построения моделей
3.3 Тестирование моделей оценки аффинности
ГЛАВА 4. ПРОГРАММНАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ РАЗРАБОТАННОГО МЕТОДА
4.1 Итоговая модель
4.2. Параллельная реализация
ВЫВОДЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования. В настоящее время при создании и поиске новых лекарственных соединений активно применяют различные компьютерные методы поиска, молекулярного моделирования и конструирования фармакологически перспективных соединений de novo [1]. Применение данных методов позволяет существенно ускорить процессы разработки и внедрения и снизить их стоимость.
Одной из важных задач является компьютерный расчет аффинности предполагаемых лигандов к макромолекуле-мишени. Наиболее распространены два подхода: расчет изменения свободной энергии при связывании лиганда с макромолекулой-мишенью методами молекулярного моделирования и подбор для каждой мишени оценочной функции. Однако компьютерные оценки изменения свободной энергии сопряжены с фундаментальными ограничениями и имеют низкую точность, так как при данном подходе часто сложно учесть энтропийную составляющую энергии взаимодействия. Второй подход основан на использовании выборок соединений с соответствующими экспериментально измеренными величинами для подбора параметров оценочных функций. Для этих методов основное ограничение заключается в том, что такие модели дают хорошие предсказания только для лигандов того же химического класса, что и соединения из обучающей выборки. При этом дескрипторы для лигандов каждого класса необходимо подбирать индивидуально. Поэтому возникает необходимость создания новых численных методов оценки аффинности с учетом и минимизацией недостатков известных подходов.
В данной работе предложен комбинированный метод на основе универсальных дескрипторов, не зависящих от химического класса лигандов и получаемых путем объединения результатов молекулярного моделирования комплексов белок-лиганд и подхода на основе лигандов с известными свойствами. Для решения задачи построения оценочной функции в данной работе

параметры модели по методу перекрёстного контроля с исключением по одному. Суть этого метода заключается в исключении одного элемента из исходного набора, оставшуюся часть набора используют для настройки параметров сети, а исключенную точку используют для тестирования. Повторяя такую процедуру для всех точек исходного набора, получают оценку предсказательной способности ИНС.
Эпохи обучения
Рисунок 1.9 - Эффект переобучения ИНС
1.3 Методы снижения размерности
Как было указано ранее, одним из подходов предотвращения переобучения ИНС является уменьшения числа ее параметров. Число входных нейронов можно уменьшить посредством снижения размерности входного множества. Задача снижения размерности может быть определена следующим образом.
Пусть есть матрица X размерности п X £), состоящая из п векторов X; размерности О, и этот набор данных имеет внутреннюю размерность й (где й < П, часто (1 « О). В терминах геометрии внутренняя размерность означает, что