РОЛЬ ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

• Автор: Фатхудинов, Тимур Хайсамудинович
• Шифр специальности: 03.03.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 223 с. : 42 ил.

ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Современные представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности и методах клеточной терапии, направленных на стимуляцию репарации миокарда
1.1. Механизмы репаративной регенерации миокарда
1.2. Клеточная терапия сердечно-сосудистых заболеваний
1.2.1. Результаты применения мононуклеарных клеток костного мозга..
1.2.2. Результаты применения мультипотентных стромальных клеток костного мозга
1.3. Механизмы стимуляции репарации миокарда при трансплантации клеток костного мозга
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Экспериментальное исследование безопасности и эффективности интракоронарной трансплантации мононуклеарных и мультипотентных стромальных клеток костного мозга
2.1.1. Техника подготовки и проведения экспериментальной модели постинфарктного кардиосклероза и трансвентрикулярной интракоронарной трансплантации клеток
2.1.2. Методы экспериментальных исследований
2.2. Клиническое исследование безопасности и эффективности интракоронарной трансплантации алогенных мультипотентных стромальных клеток больным хронической сердечной недостаточностью
2.2.1. Протокол клинического исследования
2.2.2. Клеточный трансплантат
2.2.3. Методы клинического исследования
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Результаты экспериментального исследования трансвентрикулярной интракоронарной трансплантации клеток костного мозга при постинфарктном кардиосклерозе
3.1.1. Изменение функциональных показателей работы сердца крыс после трансплантации
3.1.2. Хоминг трансплантированных клеток костного мозга

3.1.3. Пути дифференцировки трансплантированных клеток
3.1.4. Морфология рубцовой ткани постинфарктного сердца
3.1.5. Обратное ремоделирование левого желудочка сердца
3.1.6. Ангиогенез, участие в нем трансплантированных клеток
3.1.7. Морфологические изменения в других органах после острого инфаркта миокарда и трансплантации клеток костного мозга
3.2. Результаты пилотного клинического исследования безопасности и эффективности интракоронарной трансплантации аллогенных мультипотентных стромальных клеток костного мозга
3.2.1. Безопасность интракоронарной аллогенной трансплантации мультипотентных стромальных клеток костного мозга
3.2.2. Эффективность интракоронарной аллогенной трансплантации мультипотентных стромальных клеток при хронической сердечной недостаточности
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ANG - ангиопоэтин
BMP - bone morphogenetic protein/костный морфогенетический белок
BNP - brain natriuretic peptide, мозговой натрийуретический пептид
CD - cluster of differentiation, кластер дифференцировки
c-kit - рецептор тирозин-киназы
CXCR - chemokine receptor, рецептор к SDF-
DMEM/F12 - Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient F-12 Ham,
питательная среда
Fapa - fibroblast activation protein a - a-белок реактивных фибробластов
FGF - fibroblast growth factors/фактор роста фибробластов
GATA - семейство факторов транскрипции, связывающихся с 5'-AGATAG-3'
последовательностью
GLP - good laboratory practice/ надлежащая лабораторная практика (стандарт, разработанный AAALAC - Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)
GCP - good clinical practice/надлежащая клиническая практика
GFP - green fluorescent protein/зеленый флуоресцирующий белок
HGF - hepatocyte growth factor/фактор роста гепатоцитов
Ly-6C - маркер макрофагов, моноцитов и эндотелиальных клеток
ММР - matrix metalloproteinase/матриксные металлопротеиназы
PDGF - platelet-derived growth factor/фактор роста тромбоцитов
РКН - Red Fluorescent Cell Linker Kit/мембранный красный флуоресцентный
маркер
Sca-1 - антиген стволовых клеток 1 типа
SCF - stem cell factor/фактор стволовых клеток
SDF - stromal cell-derived factor/фактор стромальных клеток
TGF - transforming growth factor/трансформирующий фактор роста
проблему решить невозможно [Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007]. В качестве «моста» к трансплантации сердца (или даже альтернативы) многими исследователями была предложена клеточная терапия миокарда [Шумаков
В.И., Хубутия М.Ш., 2003]. Технологии применения клеточной терапии в кардиологии разрабатывают уже на протяжении 15 лет. Накоплено много экспериментальных и клинических данных, однако в этой области регенеративной медицины многие вопросы по-прежнему остаются нерешенными.
С целью стимуляции ангиогенеза и репарации миокарда применяют самые различные варианты клеточных трансплантатов. В самом начале развития данного направления проводились исследования, в которых изучали влияние трансплантации даже кожных фибробластов [Kellar R. et al., 2001] на восстановительные процессы в сердце. Фетальные КМЦ трансплантировали во многих экспериментальных и клинических исследованиях и получали положительные результаты. Фетальные КМЦ хорошо пролиферируют в культуре и обладают всеми необходимыми для КМЦ свойствами, в том числе электромеханическими. Они эффективно приживаются, формируют щелевые контакты с КМЦ хозяина и обеспечивают улучшение сократительной функции миокарда [Zhang М. et al., 2001]. Однако учитывая их аллогенное происхождение, нельзя исключить элиминацию этих клеток иммунной системой. Кроме того, существуют этические ограничения, препятствующие использованию фетального материала.
Позднее большие надежды возлагали на скелетные миобласты, которые можно выделить и нарастить в необходимом количестве из мышечной ткани самого больного. Но существенные различия электромеханических свойств миобластов и КМЦ приводило к формированию аритмий и десинхронизации функционального синцития сердца. Проведенные клинические исследования не продемонстрировали значительной эффективности применения скелетных миобластов [Reinecke Н. et al., 2000].