Экспериментальное доказательство возможности создания тканеспецифических ингибиторов ацетилхолинэстеразы

• Автор: Никиташина, Александра Дмитриевна
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 113 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений ^

Введение ^

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функциональная организация нервно-мышечного синапса

1.1.1. Пресинаптические структуры и секреция ацетилхолина

1.1.2. Постсинаптические структуры и действие ацетилхолина

1.1.3. Синаптическая щель и завершение действия ацетилхолина

1.2. Холинэстеразы в области синаптического контакта

1.3. Ацетилхолинэстераза в гладкой мускулатуре

1.4. Ингибиторы холинэстераз

1.4.1. Фосфорорганические соединения
1.4.2. Производные карбаминовой кислоты
1.4.3. Алкиламмониевые соли ^д
1.4.4. Соединения типа №547 ^ ^
1.5. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в медицинской практике ^
1.6. Миастения Гравис ^
1.7. Миастеноподобные расстройства ^
1.7.1. Врожденный миастенический синдром
1.7.2. Миастенический синдром Ламберта-Итена
1.8. Лечение миастении Гравис и врожденных миастенических

синдромов
1.9. Экспериментальная аутоиммунная миастения Гравис
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Объект исследования 5
2.2. Методы исследования
2.2.1. Электрофизиологические исследования
2.2.2. Тензометрические исследования
2.2.3. Определение активности АХЭ
2.2.4. Экспериментальная аутоиммунная модель миастении ^ Гравис
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 5
3.1. Влияние соединения №547 на амплитуду и постоянную времени спада МПКП в диафрагме мышей «дикого типа» и без 55 БуХЭ
3.2. Влияние соединения №547 на амплитуду и постоянную времени спада МПКП в диафрагме мутантных мышей без АХЭ в 59 синапсах
3.3. Влияние соединения №547 на амплитуду и постоянную времени спада МПКП диафрагмы мутантных мышей без отдельных 61 молекулярных форм АХЭ в синапсах
3.4. Влияние соединения №547 на амплитуду и постоянную ^ времени спада МТКП в ш. ЕБЬ крыс после функциональной
нагрузки
3.5. Сравнение эффектов пиридостигмина и соединения № 547 в

отношении скелетной и гладкой мускулатуры
3.5.1. Сравнение эффектов пиридостигмина бромида в

отношении скелетной и гладкой мускулатуры
3.5.2. Сравнение эффектов соединения №547 в отношении скелетной и гладкой мускулатуры
3.6. Экспериментальная модель миастении Гравис
3.6.1. Миографические исследования
3.6.2. Микроэлектродные исследования
3.7. Скрининг новых соединений - ингибиторов АХЭ
3.7.1. Биохимические исследования
3.7.2. Исследование эффективности новых соединений в отношении скелетной и гладкой мускулатуры
3.4.3. Соединение № 7 и экспериментальная модель миастении
Гравис
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
различные функциональные типы мышц (сердечная, «быстрая», «медленная» мышцы; Ковязина и др., 2004), отсутствуют данные о действии соединения на гладкую мускулатуру. Нет также данных, объясняющих возможный механизм, обеспечивающий избирательность действия данного соединения.
1.5. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в медицинской практике
Нарушение холинергической передачи ведет к многочисленным расстройствам, как на периферии, так и в центральной нервной системе. Ингибирование фермента АХЭ приводит к накоплению медатора ацетилхолина в синаптической щели. Именно поэтому антиАХЭ препараты традиционно применяются в медицинской практике при заболеваниях, лечение которых требует продления времени действия медиатора ацетилхолина в синаптической щели. Недавние исследования показали эффективность лечения ингибиторами деменций, сопровождающих болезнь Альцгеймера и Паркинсона (Poewe et al., 2008; Robles, 2009). Описано успешное применение антиАХЭ препаратов и при других расстройствах, при которых возможны нарушения в холинергической системе, включая гиперкинетическое расстройство с дефицитом внимания, аутизм, расстройства сна, шизофрению, маниакально-депрессивный психоз, алкоголизм (Cummings, 2000; Keefe et al., 2008).
Применяются ингибиторы АХЭ и для снятия паралича мышц, вызванного недеполяризующими мышечными релаксантами, использующимися при операциях (Caldwell, 2009; Shear, Martyn, 2009).
Широкое применение нашли ингибиторы АХЭ для активации работы гладкой мускулатуры. Наиболее часто его применяют при болезни Г иршпрунга (аганглиоз кишечника), атонии кишечника, вызванной воспалением, травмой, инфекцией или химическими, агентами, использующимися при лечении рака (Lee et al., 2010).