Серотониновые 5-HT2A рецепторы в механизмах ауторегуляции и пластичности серотониновой (5-HT) системы мозга : функциональные взаимодействия с ключевыми генами 5-HT системы и нейротрофическими факторами

• Автор: Цыбко, Антон Сергеевич
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 125 с. : ил.

I I I I
I III II
III I II
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
5-ГИУК - 5- гидроксииндолуксусная кислота;
5-НТ - 5-гидрокситриптамин, серотонин;
5-HTiA - серотониновые рецепторы 1А подтипа;
5-НТ2а - серотониновые рецепторы 2А подтипа;
5-НТТ - серотониновый транспортер;
ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота;
ГДФ - гуанозиндифосфат;
ГТФ - туанозинтрифосфат;
ГФД - глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа;
ДАГ - диацилглицерол;
ТПГ-1 -триптофангидроксилаза-1;
ТПГ-2 - триптофангидроксилаза-2;
8-OH-DPAT (8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin) - селективный агонист 5-HTtA рецептора;
ASC (Antidepressants Sensitive Cataleptics) - каталептическая линия мышей;
BDNF (brain derived neurotrophic factor) - нейротрофический фактор мозга;
CREB (cAMP response element-binding protein) - цАМФ-зависимый транскрипционный фактор;
DOI (2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine) - селективный агонист 5-НТ2д рецептора;
ERK (extracellular-signal-regulated kinases) - экстраклеточные сигнал-регулируемые киназы; GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) - глиальный нейротрофический фактор;
IP3 (Inositol trisphosphate) - инозитол трифосфат;
МЕК (mitogen-activated protein kinase kinases) - киназа MAP-киназ;
PLC (phospholipase С) - фосфолипаза С; rPol II - ДНК-зависимая РНК-полимераза И.
SSRIs (serotonin-specific reuptake inhibitors) - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
МАРК (Mitogen-activated protein kinase) - митоген-активируемая киназа.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ2Л РЕЦЕПТОРАХ, ИХ УЧАСТИИ В АУТОРЕГУЛЯЦИИ 5-НТ СИСТЕМЫ МОЗГА И МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
1.1. Общая характеристика серотоииновых рецепторов 2А подтипа
1.1.1. Структура рецепторов и их локализация
1.1.2. Сигнальные пути 5-НТ2а рецепторов
1.1.3. Фармакология 5-НТ2а рецепторов
1.1.4. Участие в регуляции нормального и патологического поведения
1.2. Участие 5-НТ2А рецепторов в ауторегуляции серотониновой системы и функциональных взаимодействиях с другими рецепторами и медиаторными системами
1.3. Участие 5-НТ2д рецепторов в механизмах действия нейротрофических факторов
1.3.1. 5-НТ2а рецепторы в механизмах действия BDNF
1.3.2. 5-НТ2а рецепторы в механизмах действия GDNF
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Экспериментальные животные
2.2. Фармакологические воздействия
2.3. Определение функциональной активности 5-НТ рецепторов
2.4. Поведенческие тесты
2.5. Определение экспрессии генов
2.6. Электрофорез
2.7. Хроматография высокого давления
2.8. Статистика
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Сравнение экспрессии гена 5-НТ2д рецептора у мышей различных линий

3.2. Эффект хронической активации 5-НТ2А рецепторов на состояние серотониновой системы мозга и поведение. Взаимодействие 5-НТ2л рецепторов с ключевыми генами 5-НТ системы
3.3. Участие 5-НТ2д рецепторов в механизмах действия нейротрофических факторов
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

выявлены в гиппокампе, мозжечке, коре, гипоталамусе и перегородке (Davis, 2008). Клеточное действие BDNF оказывает через тирозинкиназный рецептор В (TrkB) и p75NTR (р75 нейротрофиновый рецептор) (Chao, 2003). Важнейшими составляющими сигнального каскада BDNF являются МАРК, фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) и PLC-y (Patapoutian, Reichardt, 2001; Dijkhuizen, Ghosh, 2005).
BDNF чрезвычайно важен для выживания, дифференцировки и пластичности нейронов (Schwartz et al., 1997; Chan et al., 2008), во взрослом организме он необходим для окончательной дифференцировки новых нейронов в гиппокампе (Chan et al., 2008), для синаптической пластичности (Numakawa et al., 2010) и роста дендритов (Post, 2007). Существенна роль BDNF и в патогенезе психопатологий (Autry, Monteggia, 2012). Так, связанные со стрессом расстройства, включая депрессию, сопровождаются уменьшением объёма гиппокампа у пациентов (Bremner et al., 2000). Вместе с этим уровни BDNF и TrkB также снижены в гиппокампе жертв суицида и пациентов с тяжёлой депрессией (Castren et al., 2007; Castren and Rantamäki, 2010; Thompson Ray et al., 2011). Та же картина характерна и для префронтальной коры (Castren, 2004; Pandey ct al., 2008; Dwivedi et al., 2010). Показано, что продолжительное лечение антидепрессантами нормализует сывороточный уровень BDNF (Sen et al., 2008). На основание существующего массива данных сформирована нейротрофическая теория депрессии, предполагающая, что пониженная экспрессия BDNF и, возможно, других ростовых факторов вносит вклад в развитие депрессии и что повышение синтеза BDNF играет роль в действии антидепресантного лечения (Altar, 1999; Duman, Chamey, 1999; Duman, Monteggia, 2006; Duman, 2009).
В последнее время BDNF рассматривается как перспективное терапевтическое средство для лечения целого спектра самых разнообразных патологий: депрессии (Shirayama et al., 2002; Hoshaw et al., 2005; Deltheil et al., 2008; Peng et al., 2008), тревожности (Deltheil et al., 2008), болезни Альцгеймера (Nagahara et al., 2009), болезни Хантингтона (Cho et al., 2007), болезни Паркинсона (Rangasamy et al., 2010), ишемических поражений мозга (Galvin, Oorschot, 2003), бокового амиотрофического склероза (Ochs et al., 2000), устойчивой к лечению шизофрении (Martinotti et al., 2011).
BDNF тесно сопряжён с серотониновой системой. Известно, что и BDNF и TrkB
экспрессируются на 5-НТ нейронах в ядрах шва, где они могут оказывать