Модуляция судорожной активности эндогенными каннабиноидами в модели височной эпилепсии

• Автор: Шубина, Любовь Владимировна
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 128 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1. Височная эпилепсия как заболевание
2. Структуры мозга, участвующие в развитии височной эпилепсии
2.1. Гиппокамп
2.2. Медиальная септалъная область
2.3. Энторииаяьная кора
2.4. Амигдала
2.5. Афферентные и эфферентные связи гиппокампа, медиальной септалыюй области, энториналыюй коры и амигдапы
3. ВЕРОЯТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ПРИЧИНЫ ВИСОЧНОЙ ЭПИЛЕПСИИ
3.1. Каиповая модель височной эпилепсии на животных
4. ЭНДОКАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
4.1. Функциональная организация
4.2. Терапевтический потенциал при височной эпилепсии
5. ВИДЫ И ОСОБЕННОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ПОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ В МОЗГЕ
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
1. Нейрохирургическая операция
2. Регистрация локальных полевых потенциалов
3. Микроинъекции препаратов
4. Моделирование височной эпилепсии
5. Гистологические исследования
5.1. Оценка морфологического состояния гиппокампа
7. Компьютерный анализ ЛПП
9. Статистический анализ
10. Схема эксперимента
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Спонтанная электрическая активность в медиальной септалыюй области, гиппокампе, энториналыюй коре и амигдале
2. Влияние АМ404, ШВ597 и АМ251 на активность исследуемых структур
3. Эпилептический статус, вызванный каиновой кислотой
4. Влияние модуляции активности эндоканнабиноидной системы на эпилептический статус
5. Влияние модуляции активности ЭКС на морфофункциональные изменения в мозге при эпилептогенезе, вызванном эпилептическим статусом
5.1. Влияние модуляции активности ЭКС на изменения осцшляторных потенциаюв в мозге при эпилептогенезе
5.2. Влияние модуляции активности ЭКС на изменение морфологического состояния гиппокампа при эпилептогенезе
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Анализ спонтанной электрической активности в медиальной септальной
ОБЛАСТИ, ГИППОКАМПЕ, ЭНТОРИНАЛЫГОЙ КОРЕ И АМИГДАЛЕ
2. Влияние модуляции активности ЭКС на локальные полевые потенциалы МЕДИАЛЬНОЙ СЕПТАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ, ГИППОКАМПА, ЭНТОРИНАЛЬНОЙ КОРЫ И АМИГДАЛЫ.
3. Влияние модуляции активности ЭКС на острую судорожную активность
3.1. Особенности поведенческих и электрографических судорог у морских свинок во время эпилептического статуса, вызванного каиновой кислотой
3.2. Влияние модуляции активности ЭКС на поведенческие и электрографические судороги во время эпилептического статуса
3.3. Предполагаемый механизм протекторной функции ЭКС при генерации острой судорожной активности
4. Влияние модуляции активности ЭКС на эпилептогенез
4.1. Электрофизиологические и гистологические изменения при эпилептогенезе, вызванном каиновым эпилептически,м статусом
4.2. Влияние модуляции активности ЭКС на эпилептогенез, вызванный каиновым эпилептическим статусом. Электрофизиологические и гистологические данные.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
2-АГ - 2-арахидонилглицерол
ВЭЫБ - нейротрофический фактор, выделенный из мозга БААИ - гидролаза амидов жирных кислот АХ - ацетилхолин БА - базальное ядро амигдалы
ВПСП - возбуждающие постсинаптические потенциалы
ВЧО - высокочастотные осцилляции
ВЭ - височная эпилепсия
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота
ЗФ - зубчатая фасция гиппокампа
КК - каиновая кислота
ЛПП - локальные полевые потенциалы
МС - медиальная септальная область
ПВ - парвальбумин
ПД - потенциал действия
ТГК - Д-9-тетрогидроканнабинол
ТПСП - тормозные постсинаптические потенциалы
ТПСТ - тормозные постсинаптические токи
ЭК - эндогенные каннабиноиды
ЭКС - эндоканнабиноидная система
Энт - энторинальная кора
ЭС - эпилептический статус
ЭЭГ - электроэнцефалограмма

широко представлены в ГАМКергических интернейронах, преимущественно относящихся к холицистокинин-положительной популяции корзинчатых клеток (Marsicano, Lutz, 1999), глутаматергические нейроны содержат небольшое, но значимое количество СВ1 рецепторов (Monory et al., 2006). «Стриарная» составляющая амигдалы (в том числе центральное и медиальное ядра) обладает более низким уровнем экспрессии СВ1 рецепторов (Marsicano, Lutz, 1999). Наличие СВ1 рецепторов в амигдале может быть очень важно для действия каннабиноидных лекарственных препаратов и функционирования ЭКС при судорожной активности.
Более низкий уровень СВ1 рецепторов выявлен в гипоталамусе, парабрахиальном ядре и ядре одиночного тракта. В таламусе и ядрах ствола мозга отмечается незначительное их количество (Herkenham et al., 1991). Описанное распределение СВ1 рецепторов отражает роль ЭК в регуляции когнитивных и двигательных функций мозга. Детальные электронномикроскопические исследования показали, что в пресинаптических окончаниях СВ1 рецепторы расположены преимущественно в околосинаптической области, меньшее их количество выявляется на соме и дендритах нейронов (Freund et al., 2003). При сравнительном количественном анализе распределения СВ1 рецепторов в тормозных и возбуждающих нейронах выявлено, что в целом тормозные синапсы (в основном, холицистокинин-положительных нейронов) содержат гораздо большее их количество, чем возбуждающие (Freund et al., 2003). Однако активность ЭК-системы в различных регионах мозга нельзя предсказывать, исходя только лишь из плотности СВ1 рецепторов, необходимо учитывать и другие факторы, такие как локальный синтез ЭК, а также эффективность связывания рецепторами лиганда. Так, активация СВ1 рецепторов на глутаматергических нейронах гиппокампа, имеющих весьма низкую их экспрессию, имеет большое физиологическое значение (Marsicano et al., 2003).
Кроме прямого действия на СВ1 рецепторы, ЭК имеют и ряд других мишеней в мозге. Так ЭК (в частности, анандамид и N-арахидоноилдофамин, но не 2-АГ) активируют ваниллоидные TRPV1 рецепторы (Ross et al., 2001), неспецифические катионные каналы, что приводит к деполяризации мембраны и увеличению вероятности генерации ПД. В основном данные рецепторы экспрессируются на ноцицепторных нейронах и ответственны за температурную и вызванную воспалением болевую чувствительность (Caterina et al., 1997, 2000). Интересно, что в мозге TRPV1 рецепторы часто коэкспрессируются с СВ1 рецепторами (в гиппокампе, базальных ганглиях и др.) (Cristino et al., 2006). Помимо анандамида, данные рецепторы имеют и другие эндогенные лиганды (эндованиллоиды), не являющиеся при этом активаторами СВ1 рецепторов. Также необходимо отметить, что в физиологических условиях способность анадамида