PAR-зависимая регуляция активности тучных клеток при воспалении

• Автор: Русанова, Анна Викторовна
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 148 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Механизмы воспаления, репарации тканей и сопряжение этих процессов с активацией свертывания крови

1.1. Воспаление и его механизмы

1.1.1. Свертывание крови при воспалении

1.1.2. Участие тучных клеток в воспалительной реакции

1.2. Репарация тканей и ее механизмы

Глава 2. Участие протеиназ гемостаза (фактора Ха, тромбина и АРС) в регуляции процессов свертывания крови и воспаления
2.1. Ключевые протсиназы гемостаза (фактор Ха, тромбин и АРС) и их полифункциональность
2.1.1. Фактор Ха и его свойства
2.1.2. Тромбин и его свойства
2.1.3. Активированный протеин С и его свойства
2.2. Рецепторы, активированные протеиназами, ключевое звено в регуляции клеточных процессов сериновыми протеиназами
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Глава 3. Материалы и методы исследования
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 4. Функции протеиназ гемостаза в развитии острого экспериментального воспаления (перитонита) у крыс
4.1. Динамика появления интерлейкинов (IL-1B и IL-6) на ранних этапах развития острого воспаления
4.2. Дегрануляция перитонеальных тучных клеток как характеристика воспаления
4.3. Кинетика появления протеиназ гемостаза (тромбина, АРС и фактора Ха) при остром экспериментальном воспалении
Глава. 5. Влияние протеиназ гемостаза (тромбина, АРС и ф Ха) на секреторную активность перитонеальных тучных клеток крыс в норме, при остром воспалении и роль PAR в ответах клеток
5.1. Влияние протеиназ гемостаза (тромбина, АРС и фактора Ха) на секреторную активность перитонеальных тучных клеток в норме
5.2. Участие рецепторов PAR в механизмах действия протеиназ гемостаза (фактора Ха, тромбина и АРС) на активность перитонеальных тучных клеток в норме.
5.3. Влияние АРС на секреторную активность перитонеальных тучных клеток, активированных в модели острого воспаления и участие рецепторов PAR в действии АРС
Глава. 6. Влияние агонистов и антагонистов PAR на выживаемость перитонеальных тучных клеток при развитии острого воспаления и роль транскрипционного фактора NF-кВ в воспалительном ответе
Глава. 7. Протекторное действие агонистов PARI в моделях острого воспаления, стресса, кожных ран у мышей и язвы желудка у крыс
7.1. Протекторное действие АРС в экспериментальной модели острого воспаления у крыс
7.2. Влияние АРС на секреторную активность перитонеальных тучных клеток при иммобилизационном стрессе
7.3. Влияние модифицированного пептида-агониста рецептора тромбина (WPAR1-АР) и растительного экстракта (Plantago + Calendula) на динамику заживления кожных ран у мышей
7.4. Влияние активированного протеина С (АРС) на динамику заживления ацетатной язвы у крыс
7.5. Сравнительная характеристика действия агонистов рецептора тромбина 1 (PARI-AP, WPAR1-AP, АРС) и растительного экстракта на процесс заживления ацетатной язвы желудка у крыс
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ПТК - перитонеальные тучные клетки цАМФ - циклический аденозинмонофосфат цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат АРС - активированный протеин С
CINC-1 (cytokine-induced neutrophil chemoaltractant-1) - (функциональный интерлейкина-8 человека)
DAG - диацилглицерол
EGF - эпидермальный фактор роста
EGFR - рецепторы эпидермального фактора роста
EPCR - эндотелиальный рецептор протеина С
EPR-1 - эндотелиальный рецептор-1 протеиназ
ERK - киназа, регулируемая внеклеточными сигналами
FceRI - высокоаффинный рецептор IgE
FGF - -фактор роста фибробластов
Gla - у-карбоксиглутаминовая кислота
JNK - N-концсвая киназа фактора транскрипции Jun
ICAM — внутриклеточная адгезивная молекула
IgE - иммуноглобулин Е
IkB - ингибитор транскрипционного фактора NF- каппа В
IL-6 - интерлейкин
IL-ip - интерлейкин 1Р
IPs - инозитолтрифосфат
LPS - липополисахариды
МАРК - активируемая митогенами протеинкиназа ММР - матриксная металлопротсиназа МСР-1 - хсмоатрактантный белок 1 моноцитов NF-kB - ядерный фактор каппа В N0 - оксид азота
PAF - фактор активации тромбоцитов
PAR - рецепторы, активируемые протеиназами
PAR1-AP - пептид-агонист PAR1 рецептора
PDGF - фактор роста тромбоцитов
РКС - протеинкиназа С
TGF-/? - трансформирующий фактор роста (
аналог

iбрама эндотелиальной клетки
Рисунок 9. Схема активации протеина С и его основных физиологических функций
[Mosnier et al., 2007; с изменениями].
В последние годы роль системы протеина С или, иначе, системы TM-PC-EPCR активно изучается в связи не только с хорошо известной антикоагулянтной функцией этой системы, но и с участием ее в целом ряде других физиологических и патофизиологических процессах (в том числе при воспалении, пролиферации, сепсисе и др.). Препараты рекомбинантного активированного протеина С начинают использовать в клинике для лечения тяжелого сепсиса, не поддающегося терапии известными антивоспалительными средствами [Bernard et al., 2001; Haley et al., 2004; Abraham et al., 2005; Remick, 2007].
Использование в терапии тяжелого сепсиса рекомбинантного АРС снижает смертность пациентов [Griffin et al., 2006]. В 2000-2001 гг. в исследовании PROWESS было показано, что препарат активированного протеина С — дротрекогин альфа (зигрис) достоверно снижает летальность при тяжелом сепсисе в 4-5 раз [Bernard et al., 2001]. При этом не отмечалось достоверно значимого увеличения частоты геморрагических осложнений. В отечественной клинической практике есть опыт использования препарата зигрис (в дозе 24 мкг/кг/час в течение 96 часов) у больных тяжелым сепсисом. При этом наблюдался позитивный исход у двух третей больных, и не было отмечено геморрагических или иных осложнений, связанных с применением зигриса [Мануйлов и др., 2004]. При лечении сепсиса применяют также стимулятор генерации эндогенного АРС - белок а-гранул тромбоцитов - тромбоцитарный фактор 4 (PF4) или PF4 -родственные пептиды [Slungaard, 2004].