Экспрессия генов транскрипционных факторов LXRalpha, LXRbeta, PPARgamma и транспортера ABCA1 при атеросклерозе

• Автор: Демина, Екатерина Петровна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 116 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез атеросклероза. Роль липопротеинов

1.1.1 Факторы риска развития атеросклероза

1.1.2 Роль липопротеинов

1.1.2.1 Липопротеины низкой плотности

1.1.2.2 Липопротеины высокой плотности

1.1.3 Обратный транспорт холестерина

1.2 АВСА1 транспортер
1.2.1 Болезнь острова Танжер
1.2.2 Варианты гена АВСА
1.2.3 Функции АВСА1 транспортера
1.2.4 Роль АВСА1 транспортера в макрофагах
1.2.5 АВСОІ транспортер
1.2.6 Индукция транскрипции гена АВСА
1.2.7 Пути деградации белка АВСА
1.3 Роль колониестимулирующего фактора макрофагов М-СББ
1.4 Матричная металлопротеиназа-
1.5 Ядерные рецепторы
1.5.1 Семейство РРАЫ
1.5.1.1 Формы РРАЯ
1.5.1.2 РРАЛу
1.5.1.3 Роль РРАКу в макрофагах

1.5.2 Семейство ЬХЕ
1.5.2.1 Формы ЬХИ
1.5.2.2 Регуляция экспрессии ЬХЯ
1.5.2.3 Роль ЬХЯ в макрофагах
1.5.2.4 Антиатерогенные и противоспалительные эффекты ЬХК
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Характеристика обследованных групп
2.2 Выделение ДНК из периферической крови человека
2.3 Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ
2.3.1 Идентификация варианта Я219К гена АВСА
2.3.2 Идентификация варианта (-17)С>С гена АВСА
2.3.3 Идентификация варианта 3191т<С гена АВСА
2.3 Выделение фракции моноцитов периферической крови
2.4 Оценка уровня мРНК генов АВСА1, ЬХЛа, ЬХИ^, РРАЛу и ММР-9
2.5 Измерение уровня белка АВСА
2.6 Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.2 Анализ вклада вариантов гена АВСА1 (Д219К, 319т$<С, (-17)С>С) в развитие атеросклероза
3.2 Уровень мРНК гена АВСА1 в макрофагах, активированных М-СвБ исследуемых групп
3.3 Измерение уровня белка АВСА1 в макрофагах, активированных М-СвБ

3.4 Уровень мРНК гена ММР-9 в макрофагах, активированных М-СБЕ в исследуемых группах
3.5 Уровень мРНК генов ядерных рецепторов ЬХКа, ЬХЯр,РРАЯу в макрофагах, активированных М-СвЕ
3.6 Корреляция между содержанием липидов в плазме крови и уровнем мРНК АВСА1, ЬХЯа, ЬХЯр, РРАЯу, ММР-9 и уровнем белка АВСА
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Эти данные свидетельствуют, что уровень белка АВСА1, вероятно, определяется большим количеством факторов и вопрос регулирования уровня белка АВСА1 требует дальнейшего изучения.
1.3 Роль колониестимулирующего фактора макрофагов M-CSF
Характерным свойством атеросклеротической бляшки является аккумуляция холестерина липопротеинов при дифференциации моноцитов в макрофаги, которые образуют пенистые клетки с внутренней стороны артериальной стенки (Chen et al., 2010).
Нагруженные холестерином макрофаги, образующиеся из моноцитов, являются основной составляющей раннего атеросклеротического поражения. Миграция моноцитов/макрофагов в интиму сосудов представляет собой ключевой момент в формировании атеросклеротического повреждения сосудов и этот процесс стимулируется атерогенными липопротеинами и воспалительными цитокинами (Lundberg, Hansson, 2010). Исследования с использованием меченых моноцитов показали, что их количество в стенке аорты положительно коррелирует с площадью атеросклеротического повреждения (Swirski et al., 2006).
Процесс дифференциации моноцитов в макрофаги происходит при их взаимодействии с внеклеточным матриксом и цитокинами. Одним из цитокинов, стимулирующих превращение моноцитов в макрофаги, является колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF). М-CSF усиливает экспрессию скавенджер-рецептора А, повышает продукцию цитокинов и факторов роста макрофагами (Clinton et al., 1992). Экспрессия M-CSF повышена в атеросклеротических бляшках человека и животных (Clinton et al., 1992). У мышей, с гомозиготной или гетерозиготной мутацией, инактивирующей M-CSF (мутация ор/ор), наблюдается высокая устойчивость к развитию атеросклероза (Smith et al., 1995; Qiao et al., 1997; De Villiers et al., 1998).
M-CSF играет важную роль в инициации воспалительного компонента атерогенеза и адгезии моноцитов к образованной атероматозной бляшке и может