Изучение генетических факторов риска развития и эффективности терапии параноидной шизофрении

• Автор: Закиров, Денис Филарисович
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 146 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЕЕ Эпидемиология шизофрении

1.2. Этиология и патогенез шизофрении

1.3. Гены предрасположенности к шизофрении

1.4. Фармакогенетика шизофрении и ответ на нейролептики

1.4.1. Фармакодинамические исследования фармакогенетики шизофрении

1.4.2. Фармакокинетические исследования

1.5. Фармакогенетические тест-системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования
2.2. Методы исследования
2.2.1. Выделение геномной ДНК
2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК
2.2.3. Рестрикционный анализ
2.2.4. Метод электрофореза
2.2.5. Метод полимеразной цепной реакции в реальном времени с флуоресцентной меткой
2.2.6. Клинико-диагностические методы
2.2.7. Статистическая обработка полученных результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ ассоциации полиморфных локусов гэ2746071, гз2746072, гэ2746073, гэ4606, гб3767488 гена 1№Б2 с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол

3.2. Анализ ассоциации полиморфных локусов ге2227281, гэ2227283, ^2235076, гэ995640 гена ОШК2 с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
3.3. Анализ ассоциации полиморфных локусов гз6536221, гб4441804, гб4302506 гена ОиА2 с риском развития параноидной шизофрении и ответом
на галоперидол
3.4. Анализ ассоциаций полиморфных локусов гэ 1805502, гэ1805476,
гб 1805247, гэ 1805482, гэ7301328, гэ34315573 гена ОиЮВ с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
3.5. Анализ ассоциации полиморфных локусов гб4765905 гена CACNA1C, гэ2239547 гена 1Т1Н4, ^10994359 гена АЫКЗ, гб6913660 гена Я/577#2Л(7 с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол..
3.5.1. Анализ ассоциации полиморфного локуса ^4765905 гена САСИАЮ
с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол..
3.5.2. Анализ ассоциаций полиморфного локуса ге2239547 гена 1Т1Н
с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол..
3.5.3. Анализ ассоциаций полиморфного локуса гэ 10994359 гена АЫКЗ
с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол..
3.5.4. Анализ ассоциаций полиморфного локуса гэ6913660 гена Н18Т1Н2АС с риском развития параноидной шизофрении и ответом на
галоперидол
3.6. Анализ межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к развитию параноидной шизофрении
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования
По данным ВОЗ 45 миллионов человек во всем мире страдают шизофренией. Этиология заболевания до конца не выяснена. Условия окружающей среды, безусловно, вносят вклад в развитие шизофрении, но определяющим фактором является генетическая предрасположенность: шизофрения наследуется в более чем 80% случаев, что характерно для наиболее высоко наследуемых многофакторных заболеваний (Cardno et al., 2000; Sullivan et al., 2003).
Заболевание шизофренией поражает около 1% населения, при этом начало заболевания приходится, как правило, на молодой возраст, что нарушает общественную, профессиональную активность пациента, обусловливает ■значительное бремя на семью и общество. 70% больных, несмотря на адекватно проводимую поддерживающую терапию, страдают от рецидивов или резидуальных симптомов долгое время. Несмотря на определенные успехи в изучении этиологии и патогенеза, а также в поиске эффективных средств фармакотерапии шизофрении, это заболевание по-прежнему занимает лидирующую позицию в списке патологических состояний центральной нервной системы, приводящих к инвалидизации и социальной дезадаптации больных.
Шизофрения не является смертельным заболеванием, однако смертность среди страдающих этим расстройством в 2 раза выше, чем среди населения в целом. Доказано, что основной причиной смерти больных шизофренией являются самоубийства. Около 50% больных шизофренией за 20-летний период болезни совершают суицидальные попытки, причём, 10% из них оказываются завершёнными (Крыжановская с соавт., 2000; Ефремов с соавт., 2004; Kaplan, Sadock, 2005; Buzan, Butt, 2005; Юрьева с соавт., 2006; Располова с соавт., 2007; Вербенко с соавт., 2008; Петрюк с соавт., 2009).
Многочисленные молекулярно-генетические исследования показали, что развитие психических заболеваний опосредовано межгенными и ген-средовыми взаимодействиями. Идентификация генов, которые участвуют в развитии нервной

шизофренией с симптомами паркинсонизма, по сравнению с больными без этих симптомов. Результаты исследования свидетельствуют об ассоциации полиморфных локусов гена RGS2 с возникновением экстрап ирами дных расстройств, вызванных нейролептиками (Greenbaum et al., 2007).
Использование клозапина значительно ниже у афроамериканских пациентов, чем у больных европейского происхождения, в связи с тем, что считается, что у афроамериканцев уровень белых клеток крови ниже. Это явление называется доброкачественной этнической нейтропенией. D. Kelly с соавт. были исследованы уровень лейкопении и агранулоцитоза, которые явились причиной отмены клозапина у 1875 больных шизофренией из штата Мэриланд, США. С 1989 по 1999 годы у 5,3% (31/588) афроамериканцев и у 2,4% (31/1287) пациентов европейского происхождения был отменен клозапин из-за развившейся лейкопении. Однако, агранулоцитоз не был отмечен у афроамериканцев вообще, тогда как у 8 больных европейского происхождения (0,62%) было выявлено данное осложнение. Отмена препарата произошла первично на 18 неделе лечения из-за развившегося агранулоцитоза. Результаты свидетельствуют, что отмена клозапина у афроамериканцев является неоправданной, из-за доброкачественной этнической нейтропении. Авторы соглашаются с последними рекомендациями признания различий в уровне белых кровяных телец у афроамериканцев и модифицированием предписывающего руководства или формального подтверждения доброкачественной этнической нейтропении как в других странах, чтобы способствовать широкому применению клозапина в данной группе пациентов (Kelly et al., 2007).
1.5. Фармакогенетнческие тест-системы
В настоящее время, существует пять фармакогенетических тест-систем, доступных на рынке (Arranz and Kapur, 2008; De Leon et al., 2009). Однако, информация по генному составу трех тест-систем остается конфиденциальной (DeLeon et al., 2009).