Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристики наследственного гемохроматоза 1 типа у детей

• Автор: Аверьянова, Наталья Сергеевна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 123 с. : ил.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
БГШЖ - биохимические признаки синдрома перегрузки железом BMP - bone morphogenetic protein BP - водитель ритма
ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ГС - гемосидероз
ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ЖКТ — желудочно-кишечный тракт НБО - наследственные заболевания обмена НГХ - Наследственный гемохроматоз НЗ — наследственные заболевания НОЖ - нарушения обмена железа НРС - нарушения ритма сердца
ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки
ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов
СНТЖ — степень насыщения трансферрина железом
СПЖ - синдром перегрузки железом
Тф сыв. -трансферрин сыворотки
ТфР1 - трансферриновый рецептор
ТфР2 - трансферриновый рецептор
Фр сыв. - ферритин сыворотки
Fe сыв. - концентрация железа в сыворотке
FPN - белок ферропортин
НАМР — ген гепсидина
HFE — ген наследственного гемохроматоза 1 типа (от англ. high ferum) HJV-tqh гемоювелина SLQ40A1 - ген ферропортина
* ■' V *
-Tfli2 -I ген трансферринового рецептора 2 типа WT - огг англ. wild type — «дикий тип»

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Определение и классификация гемохроматозов
1.2 Молекулярные механизмы обмена железа и их регуляция
1.3 Клиническая характеристика НГХ 1 типа
1.4 Биохимические показатели обмена железа в диагностике НГХ
1.5 Молекулярно-генетическая характеристика НГХ 1 типа
1.5.1 Спектр мутаций гена//ТЕ и их частоты
1.5.2 Клиническое значение мутаций С282У, Н63Б и Б65С
1.5.3.Исследование мутаций гена #га? у детей
1.5.4 Причины ранней манифестации НГХ 1типа
1.5.5 Доклиническая диагностика НГХ 1типа
ГЛАВА 2 . МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Материалы исследования
2.2 Методы исследования
2.2.Г Методы определения показателей обмена железа
2.2.2 Молекулярно-генетические методы.............................:.4Д;
2.2.3 Статистические методы
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
ЗЛ Характеристика исследуемой выборки пациентов
3.1 Л Группа пациентов с БППЖ
3.1.2 Контрольная группа пациентов
3.1.3 Группа пациентов с НЗ;
3.2 Результаты молекулярно-генетических исследований мутаций С282У, Н63Б и Б65С в гене НРЕ
3.2.1 Распределение частот генотипов по мутациям С282У, НбЗО и Б65С гена НРЕ в группах БППЖ, НЗ и контрольной;
3:2.2 Распределение частот аллелей по мутациям С282У, Н63Б и Б65С генаГ/га? в группах БППЖ, НЗ и контрольной
3.3 Гематологические и биохимические показатели обмена железа у пациентов с разным генотипом по НРЕ
3.3.1 Группа БППЖ
3.3.2 Группы контрольная и НЗ
3.4 Клинические проявления СПЖ у детей с разным генотипом по НРЕ.
3.4.1 Поражение гепатобилиарного тракта
3.4.2 Заболевания желудочно-кишечного тракта
3.4.3 Поражение сердечно-сосудистой системы
3.4.4 Нарушение пигментация кожи
3.5 Поиск мутации У250Х в гене Тг/
3.6 Поиск мутаций в генах НРЕ, ЯК/, НАМР методом секвенирования..
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
отбора в группы исследования, а также недостаточный объем выборок пациентов с НГХ.
1.5.3 Исследование мутаций гена НГЕ у детей
Как уже отмечалось, НГХ 1 типа является наследственным заболеванием с поздней манифестацией клинических признаков и как правило, пациент обращается к врачу на стадии необратимых повреждений органов и тканей, когда терапия становится затруднительной. В литературе широко обсуждается возможность ранней диагностики НГХ 1 типа с целью проведения профилактических мероприятий у лиц с выявленными патологическими генотипами, что даст возможность предотвратить необратимые процессы в организме. Раннее выявление этого заболевания предполагает проведение молекулярно-генетических исследований, из-за отсутствия специфических клинических и биохимических признаков у пациентов детского возраста.
В России очень мало работ посвящено молекулярно-генетическому исследованию НГХ 1 типа у детей. Описаны случаи диагностики НГХ у детей в возрасте 7-15 лет при семейных обследованиях. Генотипирования мутаций в гене НЕЕ и других генах НГХ не проводилось, а диагноз базировался на биохимических и клинических данных, НГА-типировании, а так же на клинико-генеалогических исследованиях [11]. Показательно, что клинические проявления у обследованных детей значительно различались: диабет и кардиомиопатию наблюдали в единичных случаях, а гепатомегалия, меланодермия, утомляемость, слабость, боли в животе присутствовали у большинства детей. Отклонения в биохимических показателях обмена железа были: зарегистрированы у всех обследованных. В ряде работ обследуемые дети были включены в выборку вместе со взрослыми пробандами и не выделялись,вютдельную группу [6, 38].
В группе случайно выбранных здоровых детей Кемеровской области в возрасте от 4 мес до 16 лет было проведено исследование