Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья

• Автор: Шестаков, Александр Михайлович
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 165 с. : 8 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений и список используемых сокращенных названий генов согласно международной номенклатуре
ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Литературный обзор

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе

гипертонической болезни

1.2 Генетические факторы риска развития ГБ

1.3 Вклад полиморфизма генов-кандидатов в

предрасположенность к гипертонической болезни

Глава II. Материалы и методы исследования

II. 1 Характеристика материала исследования и диагностика
гипертонической болезни
11.2 Характеристика методов исследования
11.3 Генетико-статистические методы
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава III. Популяционная распространенность и вклад генов-кандидатов ГБ в развитие гипертонической болезни у русских жителей Центрального Черноземья
III. 1 Общая характеристика популяционной выборки здоровых и
больных гипертонической болезнью жителей Центрального Черноземья
111.2 Характеристика частот аллелей и генотипов генов-
кандидатов ГБ в исследуемых группах
111.3 Сравнительный генетико-эпидемиологический анализ
вовлеченности генов кандидатов ГБ в развитие гипертонической
болезни в различных популяциях мира
Глава IV. Половозрастные особенности взаимосвязи генов-кандидатов ГБ с риском развития гипертонической болезни
IV. 1 Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов
кандидатов ГБ с предрасположенностью к гипертонической болезни
IV.2 Роль генов-кандидатов ГБ в возрастной манифестации
гипертонической болезни
IV.3 Оценка влияния генов-кандидатов ГБ на клинические
проявления и течение гипертонической болезни
Глава V. Роль взаимодействия меяеду генами-кандидатами ГБ в развитие гипертонической болезни
V. 1 Анализ взаимодействия между генами при гипертонической
болезни
У.2 Моделирование взаимодействий между генами кандидатами ГБ 86-95 при гипертонической болезни
V.З Анализ гаплотипов и гаметического неравновесия по
сцеплению между генами кандидатами ГБ при гипертонической болезни
Глава VI. Анализ взаимодействий генотип-среда в формировании педрасположенности к гипертонической болезни
VI. 1 Комплексная оценка средовых факторов риск развития
гипертонической болезни
УТ.2 Анализ роли взаимодействий генотип-среда в детерминации
предрасположенности к гипертонической болезни
VI.3 Прогнозирование риска возникновения гипертонической
болезни на основе анализа данных генотипирования полиморфизмов генов
генов-кандидатов ГБ и средовых факторов риска
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AT - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АДГ - антидиуретический гормон
АС - альдостерон
ГБ - гипертоническая болезнь
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
МИ - мозговой инсульт
МФЗ - мульгифакториальные заболевания
ОИМ - острый инфаркт миокарда
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление
ОЦК — объем циркулирующей крови
ПААГ — полиакриламидный гель
ПАГ — первичная артериальная гипертензия
ГГДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РААС - ренинангиотензинальдостероновая система
РХВ — равновесие Харди-Вайнберга
СМАД - суточное мониторирование артериального давления
СНС — симпатическая нервная система
ХВ — химические вещества
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭНК - эпителиальный натриевый канал
Cl - confidence interval, доверительный интервал
dNTP — дезоксирибонуклеоитид трифосфат
MDR - Multifactor Dimensionality Reduction, биоинформатический подход к стохастическому моделированию межгенных взаимодействий, позволяющий уменьшить размерность числа рассчитываемых параметров при

Однако, впоследствии было продемонстрировано отсутствие ассоциаций данного полиморфизма с риском развития ГБ в различных популяциях крупными исследованиями в Японии [Hayakawa Т. et al., 2007; Hui Р. et al., 2007], Австрии (LURIC study) [Renner W. et al., 2007].
Также не выявлено ассоциаций между полиморфизмом С825Т и уровнем АД в изолированно проживающей на севере Китая казахской популяции и коренного населения [Wang X. et al., 2004; Huang X. H. et al., 2007]. Связь предрасположенности к ГБ и её злокачественному течению с носительством аллеля 825Т у лиц европейской популяции и её отсутствие у негров продемонстрирована в проспективном исследовании ARTC [Morrison
A. C. et al., 2001]. Эти данные были подтверждены мета-анализом исследований по оценке вклада полиморфизма С825Т гена GNß3 в развитие ГБ [Bagos Р. G. et al., 2007]. Оценивались данные 34 исследований, включавших 14094 пациента с ГБ и 17760 нормотоников. Было показано, что носительство генотипа 825ТТ полиморфизма С825Т гена GNß3 является значимым фактором развития ГБ в европейской популяции, тогда как в азиатских популяциях данный полиморфизм не оказывал влияния на уровень АД. Таким образом, полиморфизм С825Т гена GNß3 играет важную роль в предрасположенности к ГБ только в европейских популяциях и отсутствию его влияния на регуляцию АД в азиатской и африканской популяциях.
Одним из важных регуляторов уровня АД является аддуцин - белок цитоскелета эритроцитарных мембран с молекулярной массой 200 кДа, который вовлечен в перенос клеточного сигнала и взаимодействует с другими скелетными мембранными белками (спектрином и актином), влияющими на ионный трансмембранный транспорт [Cusi D, Bianchi G., 1996]. Аддуцин участвует в регуляции активности Nat/Ю -АТФазы, расположенной на базолатеральной мембране клеток почечных канальцев. Состоит аддуцин из 3 субъединиц - а, ß и у, кодирующихся различными генами [Bianchi G, Cusi D., 2000]. Так, а субъединица представляет собой