Особенности генетического полиморфизма HLA-антигенов при приобретенной апластической анемии и миелодиспластическом синдроме у детей

• Автор: Чумак, Анна Александровна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 118 с. : 17 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АА - апластическая анемия
АТГ - антитимоцитарный глобулин
АФ - анемия Фанкони
ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
ДВА - анемия Даймонда-Блекфана
ИАА - идиопатическая апластическая анемия
ИСТ - иммуносупрессивная терапия
МДС-миелодиспластический синдром
ОМЛ - острый миелолейкоз
ПАА - приобретенная апластическая анемия
ПЦР- полимеразная цепная реакция
ЦсА - циклоспорин А
CI - доверительный интервал
f- частота встречаемости гругшы аллелей HLA
GPI-A - гликозилфосфатидилинозитоловый якорь
HLA - человеческие лейкоцитарные антигены (Human leukocyte antigen) n/a - not available
OR (odds ratio) - однофакторное отношение шансов
SSO (Sequence Specific Oligonucleotides) - метод гибридизации с
помощью олигонуклеотидных зондов
SSP (Sequence Specific Primer) - метод ПЦР с помощью аллель-специфических праймеров

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л .Современные представления о главном комплексе
гистосовместимости
Е2. Роль генетических факторов в патогенезе
апластической анемии
1.3. Роль генетических факторов в патогенезе
миелодиспластического синдрома
Глава 3. Особенности генетического полиморфизма антигенов НЬА системы у детей, больных ПАА и МДС (Результаты и обсуждение)
3.1. Особенности генетического полиморфизма антигенов 66 НЕА системы у детей, больных ПАА
3.2. Особенности генетического полиморфизма антигенов 106 ЕЛА системы у детей, больных МДС
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Материалы исследования
2.2. Методы исследования
2.3. Статистическая обработка результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Приобретенная апластическая анемия (ПАА) и миелодиспластический синдром (МДС) относятся к группе тяжелых патологий кроветворной системы, сопровождающихся угнетением костномозгового кроветворения. Заболеваемость ПАА составляет 2-3 случая на 1 млн. населения в год в европейских странах и 3-5 случаев на 1 млн. населения в год в странах Азии [72,73,161]. Данный показатель при МДС значительно выше: 3-5 случаев на 100 ООО населения в год [5,25,61,78,103,117]. Однако следует отметить, что 80% заболевших МДС - это люди старше 60 лет. Общая заболеваемость детского населения составляет 3,6 случая на 1 млн. в год [5,61,123].
Около 40 лет назад появились первые результаты исследований распределения антигенов НЬА-системы у больных ПАА [23,40]. В 1983 г. было обнаружено, что в разных этнических группах развитие данного заболевания связано с разными антигенами НЬА-системы [39]. Появление новой технологии НЬА-типирования - полимеразной цепной реакции -позволило выявлять ассоциации заболеваний не с антигенами, а с определенными аллельными вариантами генов НЬА. К настоящему времени накоплено значительное количество данных о том, что при возникновении ПАА и МДС важную роль играет наличие конкретных групп аллелей генов НЬА. Так, показано, что НЬА ОЬВ 1*15 является маркером предрасположенности к развитию ПАА и МДС и ассоциируется с благоприятным ответом на иммуносупрессивную терапию (ИСТ) [37,39,69,106,111,125,139]. Также установлена взаимосвязь ПАА с конкретными аллелями. К примеру, НЬА 011131*1501 ассоциирован с тяжелой и нетяжелой формами апластической анемии (АА), а ОШ31*1302 встречается достоверно реже у пациентов с тяжелой формой ПАА [137]. Выявлено, что определенные НЬА-гаплотипы дают более выраженную ассоциацию с ПАА [12,105]. Имеются также данные об ассоциации

Три заболевания или один синдром?
Поражение одного ростка в костном мозге
(по типу ПККА)
гипоплазии и
Первичный МДС без

PIG-A-мутация в Х-хромосоме
Первичная ПНГ без
гипоплазии
и МДС
Рисунок 3. Схема взаимосвязи различных форм костномозговой недостаточности [110]
Примечание. Объяснение в тексте.
Такие клетки выявляются в виде клона при ПНГ и получили название ПНГ-клеток. GPI-якорь участвует в фиксации более сотни молекул - молекул адгезии, энзимов, рецепторов. Логично, что его отсутствие вызывает нарушение экспрессии этих молекул на клеточной мембране. Первоначальная атака токсинов, вирусов, и других агентов вызывает транзиторное повреждение ГСК, в результате чего частота мутаций повышается, в частности в PIG-A (phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, ген кодирующий GPI-A) гене, и увеличивается количество ПНГ клеток. Сами по себе ПНГ-клетки ввиду генетической нестабильности склонны к появлению вторичных генетических дефектов.
GPI-связанные белки могут выступать в качестве антигенов за счет молекулярной мимикрии с экзогенными пептидами. Кроме того,