Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря

• Автор: Измайлова, Светлана Михайловна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 157 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак мочевого пузыря (общая характеристика, эпидемиология)

1.2. Патогенез и классификация форм рака мочевого пузыря | ]

1.3. Факторы риска развития рака мочевого пузыря 2

1.3.1. Экзогенные факторы риска
1.3.2. Генетические факторы риска 2
1.3.2.1. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков 2
1.3.2.2. Г ены репарации ДНК
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3
2.1. Объект исследования 3 §
2.2. Молекулярно-генетические методы исследования
2.2.1. Выделение ДНК
2.2.2. Проведение ПЦР и ПДРФ-анализа
2.2.3. Проведение электрофореза и визуализация результатов
2.3 Статистический анализ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ полиморфных вариантов генов ферментов системы
биотрансформации ксенобиотиков у больных при раке мочевого
пузыря
3.1.1. Анализ полиморфного покуса А2454С гена С7Р1А1

3.1.2. Анализ полиморфного локуса С-163А гена СУР1А2
3.1.3. Анализ полиморфного локуса Т-2467Ае1Т гена СУР1А2
3.1.4. Анализ ассоциации гаплотипов гена СУР1А2 с 68 предрасположенностью к развитию РМП
3.1.5. Анализ делеционного полиморфизма гена (75ТМ7
3.1.6. Анализ полиморфного локуса АЗ 130 гена ОБТР!
3.2. Анализ полиморфных вариантов генов системы репарации ДНК у 88 больных при раке мочевого пузыря
3.2.1. Анализ полиморфного локуса 0839А гена ХЯСС1 8
3.2.2. Анализ полиморфного локуса 028152А гена ЙЖСС1
3.2.3. Анализ ассоциации гаплотипов гена2СЯСС1 с 97 предрасположенностью к развитию РМП
3.3. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании
предрасположенности к РМП
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ П
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
РМП - рак мочевого пузыря
ФБК - ферменты биотрансформации ксенобиотиков
CYP - цитохром
CYP1A1 - цитохром Р450 класса 1А
GST - глутатион-8-трансфераза
GSTM1 - ген глутатион-Э-трансферазы класса мго (ц)
GSTP1 - ген глутатион-Б-трансферазы класса пи (р)
XRCC1 - x-ray cross-complementing group
АФК - активированные формы кислорода
Ah - рецептор - арилгидрокарбоновый рецептор
ГП - генетические полиморфизмы
MDR - multi drug resistance
N - объем выборки (число индивидов)
ПАУ - полициклические ароматические углеводороды ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов п.н. - пар нуклеотидов
ПЦР - полимеразная цепная реакция синтеза ДНК OR - odds ratio (отношение шансов)
SNP - single nucleotide polymorphism
95%CI - confidence interval (доверительный интервал)

после удаления поврежденного азотистого основания. Bhattacharyya N. and Baneijee S. (2001) обнаружили, что XRCC1 взаимодействует с укороченной ДНК-полимеразой Р, которая экспрессируется на ранних стадиях развития^ рака прямой кишки и молочной железы и ингибирует процесс нормальной репарации с участием нативной. ДНК-полимеразы р [Bhattacharyya N. and! Baneijee S., 2001]. Отсутствие гена XRCC1 у мышей приводит, к ранней' смерти.
Наиболее хорошо изучены три полиморфных варианта гена XRCG1: {C26304T)Argl94Trp, G839A(Arg280His) находятся в N-терминальном домене, G28152A(Arg399Gln) - в PARP-присоединяющем домене [Zipprich J., 2010] (рис. 5).

_ 15ЮЬр

(0 987)
(О 371)

(0-К9)
tt.CC)
(0 5S9J
к ■ и — ■ и

(0993)
□ Ежэт ■ U1R — htfKt {) Parols» Ю'|
Рис. 4. Структура гена ХКСС1 и локализация его основных полиморфных вариантов [БтейЬу et а1., 2006]
Замена С—>Т в 6-ом экзоне гена XR.CC1 (С26304Т) приводит к изменению аминокислотной последовательности в кодоне 194 (аргинина на триптофан) (гз1799782). Аллель 194А^ ассоциирован с пониженной чувствительностью к блеомицину и бензпирену [21ррпсй 1., 2010].
Однонуклеотидная замена в—>А в 9-ом экзоне (С839А) приводит к замене аргинина на гистидин в кодоне 280 аминокислотной последовательности (гб25489). Функциональная значимость полиморфного варианта в839А не установлена [Chiang С.С. е! а!., 2010]. Имеются