Поиск и оптимизация свойств новых ингибиторов интегразы ВИЧ-1 на основе компьютерного прогноза

• Автор: Дружиловский, Дмитрий Сергеевич
• Шифр специальности: 03.01.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 150 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

3D - 3-х мерное представление данных З’Р - реакция 3’-процессинга БФКС - бензофуроксаны БФЗ - бензофуразаны
ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ-1 - вирус иммунодефицита человека 1 типа;

ИИ - ингибиторы протеазы ИИ - интеграза ВИЧ-

кД - внесистемная атомная единица массы (х103)

НИОТ (NRTI) - нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ (NNRTI) - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ПК - мультимерный прединтеграционный комплекс

ПТМ - посттрансляционные модификации

СПИД - Синдром приобретенного иммунодефицита

СУБД - система управления базами данных

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс
ADME - адсорбция, распределение, метаболизм, экскреция BAF (ПАФ) - противоавтоинтеграционный фактор FDA - Food and Drug Administration HLA - главный комплекс гистосовместимости HMGA1 - high-mobility group protein A
ICso - концентрация ингибитора, подавляющая активность фермента на 50 % LTR - long terminal repeat
PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances
QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) - метод количественного анализа связей структура-активность ST - реакция переноса цепи WT - дикий тип

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1Л. Структура и морфология вируса иммунодефицита человека
1.2. Жизненный цикл ВИЧ-
1.2.1. Связывание с рецепторами и ко-рецепторами иммунных клеток
1.2.2. Проникновение вируса внутрь клетки
1.2.3. Обратная транскрипция и вирусная репликация
1.2.4. Регуляция вирусной репликации
1.2.5. Инкапсулирование и формирование зрелой вирусной частицы
1.3. Антиретровирусные препараты
1.3.1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 (НИОТ)
1.3.2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ННИОТ)
1.3.3. Ингибиторы протеазы ВИЧ-
1.3.4. Ингибиторы слияния ВИЧ-
1.3.5. Антагонисты ко-рецепторов
1.3.6. Ингибиторы интегразы ВИЧ-
1.3.7. Второе поколение ингибиторов интегразы ВИЧ-
1.3.8. Посттрасляционные модификации интегразы ВИЧ-1 как мишень для новых антиретровирусных препаратов
1.3.9. Мутантные формы вируса ВИЧ и комбинированная терапия ВИЧ-
1.4. Методы виртуального скрининга для поиска новых активных соединений
1.5. Применение методов (Q)SAR и молекулярного моделирования
для анализа ингибирования интегразы ВИЧ-
1.6. Стратегия компьютерного конструирования лекарств (Computer-Aided Drug Design, CADD)

1.7. Компьютерные методы прогноза ADMET свойств интегразы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2Л. Объекты исследования
2.2. Базы данных и выборки химических соединений
2.3. Программное обеспечение, использованное в исследованиях
2.4. Экспериментальная оценка активности соединений
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Подготовка обучающей выборки
3.2. Обучение PASS и валидация компьютерного прогноза
3.3. Виртуальный скрининг и отбор новых потенциальных ингибиторов интегразы ВИЧ-
3.4. Тестирование ингибирования интегразы ВИЧ-1 соединениями, отобранными на основе виртуального скрининга
3.5. Оптимизация анти-вич активности бензофуроксанов и бензофуразанов
3.5.1. Определение и анализ фрагментов молекул, вносящих наибольший вклад в ингибирование интегразы
3.5.2. Прогноз побочных эффектов и токсичности
3.5.3. Сравнение фармакологических профилей оригинальных и известных из литературы ингибиторов интегразы
3.5.4. Сравнение фармакокинетических характеристик оригинальных и известных из литературы ингибиторов интегразы
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
Таблица 1. Прогноз спектров токсичности/побочных эффектов
для исследуемых БФКС и БФЗ
Таблица 2. Сравнение оценок ADME характеристик для 22-х
изучаемых соединений БФКС и БФЗ
Таблица 3. Оценки ADME характеристик для выборки II

белках инфекционного агента, так и в белках носителя [106]. Эти модификации способствуют выживанию и распространению возбудителей, а также подавлению защитных систем человека [107, 108]. При инфицировании ВИЧ-1, несколько вирусных белков, в том числе протеаза, оболочечный гликопротеин, ген tat и интеграза подвергаются различным типам ПТМ, которые в значительной степени влияют на различные этапы вирусной репликации [109]. Интеграза является плейотропным по функциональности белком, который влияет на различные этапы жизненного цикла вируса, в том числе на обратную транскрипцию, образование прединтеграционного комплекса, саму интеграцию и пост-интеграционные механизмы, такие как экспрессия вирусного белка, транскрипция, упаковка и 3’-процессинг [110]. Интеграза ВИЧ-1 взаимодействует с многочисленными клеточными кофакторами скоординировано во времени и пространстве, что выражается многофункциональными свойствами, проявление которых жестко регулируется различными ПТМ. Из вышеописанных ПТМ на интегразу воздействует убиквитинирование, сумоилирование, ацетилирование и фосфорилирование [111]. Но несмотря на растущий интерес к ПТМ, механизмы этих модификаций и как эти модификации взаимодействуют с друг другом до сих пор слабо изучены. Известны только отдельные случаи, когда взаимодействующие с интегразой белки человека могут по-разному влиять на ПТМ интегразы ВИЧ-1. Например, рЗОО и GCN5, две клеточных ацетил-трансферазы, которые путем ацетилирования интегразы изменяют ее конформацию, что, в свою очередь, увеличивает сродство к ДНК, обеспечивая реакцию переноса цепи. С другой стороны белок Ки70 снижает уровень убиквитинирования [111, 112]. Несмотря на высказывающиеся
предположения, что влияние на ПТМ может негативно сказаться на клетках человека [113], необходимость исследования взаимодействий между интегразой ВИЧ-1 и ПТМ, не вызывает сомнений.