Статистический поиск и валидация биомаркеров, связанных с рассеянным склерозом

• Автор: Дмитрийс Львовс
• Шифр специальности: 03.01.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 106 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Цели и задачи исследования

Научная новизна и практическая значимость

Апробация работы

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Полигенные заболевания

Рассеянный склероз: характеристика заболевания

Биомаркеры, связанные с рассеянным склерозом

Биомаркеры предрасположенности

Биомаркеры в фармакогеномике
Ассоциативные исследования
Средства полигенного анализа
plink

Методы, основанные на МСМС
Статистический анализ взаимодействия генов
Критерий SF
МЕТОДЫ
Программа для валидации генетических биомаркеров и её реализация в виде программного обеспечения на основе алгоритма APSampler

Разработка языка передачи вероятностной информации о свойствах генов и его интеграция с системой APSampler
Методы определения характера кумулятивного эффекта компонентов составного генетического биомаркера
Отношение отношений шансов как критерий наличия эпистатического взаимодействия
Точный тест на взаимодействие FLINT
Проверка адекватности метода оценки CI для SF не учитывая корреляции переменных
Разработка методов представления и визуализации составных биомаркеров и характера кумулятивного эффекта
РЕЗУЛЬТАТЫ
Программное обеспечение APSampler
Конвертирование данных в нужный формат
Использование кластера или сервера
Валидация по критерию Фишера или Гудмана-Крускала
Валидация в параллельном режиме
Анализ статистического взаимодействия
Выбор оптимального метода поиска составных генетических биомаркеров из имеющихся методов
Поиск биомаркеров эффективности лечения PC
иммуномодулирующими препаратами
Лечение больных PC глатирамера ацетатом
Лечение больных PC интерфероном бета
Анализ предрасположенности к PC методом случай/контроль
Данные из Ростокского Университета
Данные из Университета страны басков

Поиск биомаркеров предрасположенности к РС на семейном материале
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

корреляции в общей выборке, свободна от этого предположения, однако и она может давать смещённые результаты (Mukherjee et al., 2008).
Существенными достоинствами ПО plink являются его применимость для GWAS и большой набор доступных средств анализа, а недостатком -ограничения по формату данных: программа работает только с
биаллельными маркерами.

Для поиска полигенных ассоциаций методом «случай-контроль» сейчас широко применяется алгоритм снижения размерности MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) (Ritchie and Motsinger, 2005; Brassat et al., 2006; Greene et al., 2010).
На первом этапе все данные случайным образом делят на две выборки: обучающую (например, 9/10 данных) и тестовую (например, 1/10 данных). Далее, для каждой комбинации аллелей и генотипов, присутствующей в обучающей выборке, рассчитывается параметр, характеризующий соотношение количества больных и здоровых, несущих эту комбинацию, и комбинации в зависимости от величины этого параметра классифицируются на категории, например, высокого и низкого риска. Таким образом осуществляется переход от n-мерного пространства всех единичных полиморфных участков и фенотипа к двумерному пространству, где одно измерение - это уровень риска, а второе -носительство данной комбинации аллелей. Среди всех комбинаций будет существовать такая, которая имеет наименьшую ошибку классификации в обучающей (Training Accuracy) и тестовой (Testing Accuracy) выборках. При этом разбиение на группы производят 10 раз, каждый раз изменяя параметры генератора случайных чисел. Параметр согласованности модели (Cross Validation Consistency) показывает, сколько раз из этих