Компьютерный анализ структуры и эволюции функциональных сайтов белка P53

• Автор: Пинтус, Сергей Сергеевич
• Шифр специальности: 03.01.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 154 с. : ил.

Оглавление
Оглавление
Перечень условных обозначений
Введение
Актуальность работы
Цель и задачи исследования
Научная новизна работы
Практическая значимость работы
Положения, выносимые на защиту
Апробация работы и публикации
Структура и объем диссертации
Вклад автора
1. Обзор литературы
1.1. Белок Р53 и родственные ему белки Р63 и Р
1.1.1. Участие Р53 в клеточных функциях
1.1.2. Первичная, вторичная, третичная структура Р
1.1.3. Мутации гена Р
1.1.4. Классификация мутаций гена Р
1.1.5. Белки Р63, Р73, их структура, функции, эволюция и происхождение Р
1.1.6. Заключение к обзору литературы по белку Р53 и родственным ему белкам Р63 и Р
1.2. Методы поиска функциональных сайтов в белках
1.2.1. Методы, основанные на сходстве фрагментов структур белков
1.2.2. Методы, основанные на обучении
1.2.3. Методы, основанные на особенностях функциональных сайтов
1.2.4. База данных по функциональным сайтам белков РБВБйе
1.3. Методы реконструкции филогенетических деревьев
1.3.1. Метод максимального правдоподобия для построения филогенетических деревьев
1.3.2. Метод байесовской статистики
1.3.3. Программные пакеты для реконструкции филогенетических деревьев
1.3.4. Метод исследования режимов отбора в эволюционной истории и среди позиций кодирующих
последовательностей генов
1.4. Заключение по обзору литературы
2. Материалы и методы

2.1. Филогенетический анализ
2.1.1. Получение последовательностей
2.1.2. Выравнивания последовательностей
2.1.3. Построение филогенетических деревьев
2.1.4. Поиск аминокислот, подверженных движущему отбору
2.1.5. Предсказание вторичной и третичной структуры белков
Р63 иР
2.1.6. Реконструкция предковых последовательностей и анализ адаптивных замен
2.2. Поиск новых функциональных сайтов в мутантных формах
белка Р
2.3. Молекулярная динамика
2.4. Анализ частот мутаций
2.5. Реконструкция предковых последовательностей и анализ
адаптивных замен
3. Результаты и обсуждение
3.1. Методы, разработанные для исследования структуры
функциональных сайтов белков
3.1.1. Пространственное выравнивание сайтов с белками
3.1.2. Классификация функциональных сайтов в базе РПВБйе
3.1.3. Заключение
3.2. Поиск функциональных сайтов в пространственной структуре
белка Р
3.2.1. Заключение
3.3. Анализ конформационных различий мутантных и нормальной
форм белка Р
3.3.1. Динамика комплексов мутантных форм белка с
ионом Zn2+
3.3.2. Динамика мутантных форм белка, не связанных с
ионом Zr^2+
3.4. Молекулярная эволюция белка Р53 и родственных ему белков Р

3.4.1. Адаптивная эволюция семейства белков Р
3.4.2. Физико-химические свойства адаптивных замен
3.4.3. Адаптивная эволюция семейства белков Р
3.4.4. Адаптивная эволюция семейства белков Р
3.4.5. Филогенетический анализ группы семейств Р53, Р63 и Р73 в целом
3.4.6. Заключение
3.5. Предрасположенность наследуемых мутаций гена р53, имеющих
различное фенотипическое проявление, к консервативным
позициям его кодирующей последовательности
Заключение
Выводы
Библиографический список

потенциала в точках, находящихся на расстоянии 1,4 А от молекулярной поверхности. Эти точки и образуют искомую поверхность электростатического потенциала. Дополнительно учитывается гидрофобность боковых радикалов исследуемого белка (Ф).
Построенная поверхность геометрически преобразуется к виду, удобному для сравнения пространственных структур. Поверхность представляется в виде многогранника, состоящего из треугольных ячеек. От каждой вершины стоится вектор, перпендикулярный плоскости, касательной в данной точке к построенному многограннику и направленный наружу.
Полученная геометрическая структура используется для аннотации в базе еР-вИе функциональных сайтов из базы РБВ. В качестве структуры, представляющей функциональный сайт в базу еР-яНе заносится фрагмент вышеописанного геометрического представления белка из РОВ, в который входят вершины, отстоящие от лиганда не более, чем на 5 А.
На построенной поверхности затем находится фрагмент, геометрическое представление которого сходно с таковым для функционального сайта из базы данных еР-яНе.
На первом этапе сравнения выбираются фрагменты обеих структур, обладающие неким сходством по физико-химическому и пространственному признаку. Для этого строятся графы, вершинами которых являются пары вершин многогранников, представляющих разные структуры, которые имеют сходные физико-химические свойства, а именно значения гидрофобности и электростатического потенциала. Аналогично пакету БиМо, мерой сходства служит функционал, представляющий собой линейную комбинацию этих двух значений:
8=сое[-АЕ)+соф{-АФ) (1.3)
При этом, критерием сходства так же является непревышение значением Бр определенного порога З/"'.