Конструирование веществ с заданной биологической активностью на основе комбинирования функционально-значимых фрагментов

• Автор: Тарасова, Ольга Александровна
• Шифр специальности: 03.01.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 157 с. : ил.

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

РНК - рибонуклеиновая кислота

рРНК - рибосомальная рибонуклеиновая кислота

РСА - рентгеноструктурный анализ

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

CDK2 - cyclin-dependent kinase 2 - циклин-зависимая киназа 2 СОХ-1 - циклооксигеназа-1 СОХ-2 - циклооксигеназа
DHFR (ДГФР) - dihydrofolate reductase - дигидрофолатредуктаза КФ - единая классификация ферментов
ESI - electrospray ionization - ионизация электроспрейным методом F10 - фактор свертываемости крови Ха

IAP - Invariant Accuracy of Prediction - инвариантная точность прогноза

LHASA - Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis - логика и эвристика, примененные к синтетическому анализу
LOX - липоксигеназа
MALDI - Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization
- метод лазерной десорбции/ионизации на основе матриц
РА2 - phospholipase А2 - фосфолипаза А2
PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances
- прогноз спектров биологической активности органических соединений
(Q)SAR - (quantitative) structure-activity relationship
- (количественный) анализ взаимосвязи "структура-активность"
(Q)SPR - (quantitative) structure-property relationship
- (количественный) анализ взаимосвязи «структура-свойство»
RECAP - Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure
- процедура ретросинтетического комбинаторного анализа
RITA - Reactivator of p53 and Inductor of Tumor Cell Apoptosis
- реактиватор p53 и индуктор апоптоза опухолевых клеток
Thrb - thrombin - тромбин
Tr - trypsin - трипсин
TYSY - thymidylate synthase - тимидилатсинтаза

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1 Л. Создание библиотек структурных фрагментов
1.2. Принципы отбора структурных фрагментов на основе оценки их вкладов в проявление биологической активности
1.2Л. Экспериментальные методы
1.2.2. Расчетные методы
1.3. Методы генерации структур молекул из фрагментов
1.3.1. Ограничения на этапах генерации
1.4. Направления развития технологии конструирования из структурных фрагментов веществ с заданными свойствами
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Выборки соединений
2.2. Принципы разделения структуры молекулы на фрагменты
2.3. Алгоритм разделения структуры молекулы на фрагменты
2.4. Метод отбора структурных фрагментов на основе оценки их вклада в проявление биологической активности
2.4.1. Дескрипторы MNA. Алгоритм программы PASS
2.4.2. Анализ точности прогноза
2.4.3. Алгоритм оценки вкладов структурных фрагментов в проявление биологической активности

Существуют примеры удачного применения молекулярного докинга для поиска структурных фрагментов, участвующих во взаимодействии с белком [63]. Однако не наблюдается корреляционной зависимости между рассчитанной и экспериментально полученной энергией связывания для соединений с молекулярной массой менее 200 а. е. м., которые часто выбирают в качестве «фрагментов» [103].
Фармакофорные модели
Целью построения фармакофорной гипотезы является определение набора фармакофорных центров и расстояний между ними, необходимых для обеспечения межмолекулярных взаимодействий с белком-мишенью. Фармакофорными центрами могут быть: гидрофобные области, ароматические кольца, доноры и акцепторы водородной связи, положительно и отрицательно заряженные области. Для более детального описания фармакофора могут также применяться такие параметры, как исключенные объемы, допустимые интервалы угловой ориентации векторов водородных связей и плоскостей ароматических колец [104]. Для построения фармакофорных моделей используется набор низкомолекулярных соединений с определенной аффинностью по отношению к исследуемому белку [104], данные о структуре белка не требуется. При построении фармакофора применяется генерация множества конформаций соединений обучающей выборки с последующим выравниванием в трехмерном пространстве и определением фармакофорных центров и расстояний между ними. При этом, как правило, создается несколько фармакофорных гипотез, и окончательный выбор гипотезы осуществляется исследователем. При подструктурном поиске проводится поиск соответствия между описанием фармакофора и характеристиками молекул, находящихся в допустимых конформациях, в базах данных коммерчески доступных образцов химических соединений.
Следует отметить, что фармакофорный поиск зачастую проводится в сочетании с другими методами анализа взаимодействий «белок-мишень», для которых необходима информация о пространственной структуре белка-мишени.