Полигидроксиалканоаты в качестве резорбируемых матриксов для депонирования и доставки лекарственных препаратов

• Автор: Горева, Анастасия Владимировна
• Шифр специальности: 03.01.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Красноярск
• Количество страниц: 151 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ С.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Полимерные системы доставки лекарств

1.2.Материалы и технологии изготовления долговременных

лекарственных форм

1.3 .Перспективы применения биодеградируемых микро- и

наночастиц в медицине

1,4.Использование резорбируемых полигидроксиалканоатов в качестве матриксов для депонирования лекарственных ^
средств

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования
2.2. Получение экспериментальных образцов ПГА
2.2.1 Синтез и выделение полимера
2.3. Конструирование полимерных матриксов для
депонирования лекарственных препаратов
2.4 Техника депонирования препаратов в полимерные
матриксы
2.5. Исследование динамики выхода препаратов из
полимерных матриксов in vitro и in vivo
2.6 Исследование биосовместимости полимерных
матриксов в виде микрочастиц in vivo
2.6.1.Биосовместимость микрочастиц на основе ПГА при
внутримышечном введении
2.6.2 Биосовместимость микрочастиц на основе ПГА при 53 внутривенном введении
2.7.0ценка лекарственной эффективности
экспериментальной формы рубомицина, депонированного в ^
микрочастицы из ПГА
2.8. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. КОНСТРУИРОВАНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ МАТРИКСОВ ИЗ 56 ПГА
3.1. ЗБ матриксы, полученные прессованием
3.2. 2Т) матриксы, полученные поливом из раствора
3.3. ЗБ матриксы, полученные методом испарения
растворителя из эмульсии
3.3.1. Влияние плотности раствора полимера на 60 характеристики микрочастиц
3.3.2. Влияние типа эмульсии на характеристики
микрочастиц
3.3.3. Влияние типа сурфактанта на характеристики
микрочастиц
3.3.4. Влияние способа микронизации эмульсии на
характеристики микрочастиц
3.3.5. Влияние химической структуры ПГА на
характеристики микрочастиц
3.3.5.1.Гомополимер (ЗГТГБ)
3.3.5.2. Сополимер (ЗПГБ/ЗПГВ)
3.3.6. Композитные микрочастицы
РЕЗЮМЕ
ГЛАВА 4. ДЕПОНИРОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ В МАТРИКС ИЗ ПГА И ИССЛЕДОВАНИЕ..................................................ДИНАМИКИ ВЫХОДА ПРЕПАРАТОВ
4.1. Депонирование препаратов в прессованные формы и 81 полимерные пленки
4.2. Депонирование препаратов в полимерные
микрочастицы
4.3. Исследование динамики выхода препаратов in vitro
4.3.1. Выход препаратов из различных типов матриксов 89 in vitro
4.3.2. Выход препаратов из полимерных пленок in vitro
4.3.3. Выход препаратов из полимерных микрочастиц in 93 vitro
4.3.3.1 Влияние химического состава полимера
4.3.3.2 Влияние нагруженности матрикса препаратом
4.3.3.3 Влияние размеров микрочастиц
4.3.3.4. Влияние молекулярной массы препарата
4.3.3.5. Выход препарата из композитных микрочастиц
4.4. Исследование динамики выхода препарата in vivo
РЕЗЮМЕ
ГЛАВА 5. БИОСОВМЕСТИМОСТЬ И ЛЕКАРСТВЕННАЯ 105 ЭФФЕКТИВНОСТЬ МИКРОЧАСТИЦ ИЗ ПГА
5.1 Исследование биосовместимости микрочастиц на основе 105 ПГА при внутримышечном введении
5.2 Исследование возможности внутривенного введения 111 микрочастиц из ПГА

5.3. Оценка противоопухолевой эффективности
экспериментальной формы рубомицина, депонированого в
ПГА микрочастицы in vivo
РЕЗЮМЕ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

рифампицином в экспериментах на собаках оценены в качестве носителей для изготовления эмболов почечных артерий (Kassab et al., 1997; 1999). Микрочастицы, изготовленные из ЗПГБ и содержащие контрацептивный препарат левоноргестерол, показали эффективность применения в эксперименте на лабораторных животных. При внутримышечном введении мышам микрочастиц из ЗПГБ, нагруженных препаратом, контрацептивный эффект зафиксирован на сроке до 60 суток по сравнению со сроком действия лекарственной формы препарата, заключенного в капсулу (35 суток) (Lu et al., 2001). Применимость микрочастиц из ЗПГБ, содержащих анестезирующий препарат трамадол, показана для снятия постоперационных болей в эксперименте на крысах (Salman et al., 2003). Микрочастицы вводили через эпидуральный катетер. Эффект проверяли болевым тестом на

термическое раздражение (вода, 52,5 С). Срок действия трамадола, включенного в микрочастицы увеличился с 4 до 21ч по сравнению с традиционным эпидуральным введением. Описано использование ЗПГБ/ЗПГВ для изготовления микрочастиц с включением тетрациклина и его гидрохлорида для лечения периодонтитов (Sendil et al., 1999). В зависимости от соотношения полимера и антибиотика удавалось пролонгировать доставку препарата до 100 ч.
В настоящее время спектр ПГА, применительно для создания СДЛ, расширяется и включает сополимеры ЗПГБ с гидроксигексаноатом, композиты с лактидами, полиэтиленгликолем, гидроксиаппатитом, желатином, хитозаном (Qu et al., 2006; Bazzo et al., 2009; Bidone et al., 2009).
Из анализа литературных данных известно, что ЗПГБ при физиологических условиях деградирует медленно и как следствие, отток инкапсулированных препаратов может продолжаться до 2-х лет (Holland et al., 1990). Поэтому разрабатываются подходы для создания композитных или пористых микрочастиц, с целью увеличения диффузии J1B. Так, в одной из ранних работ было показано влияние полилактида (ПЛ) на свойства поверхности ЗПГБ/ЗПГВ микрокапсул. При увеличении содержания ПЛ