Наносистема транспорта на основе фосфолипидов и жирных кислот для противотуберкулёзных препаратов группы рифамицинов

• Автор: Санжаков, Максим Александрович
• Шифр специальности: 03.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 145 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Распространённость туберкулёза и основные схемы его лечения

1.2. Противотуберкулёзные препараты группы рифамицинов -достоинства и недостатки

1.3. Основные стратегии в разработке новых противотуберкулёзных ПРЕПАРАТОВ

1.4. Наносистемы транспорта для рифамицинов

1.4.1. Полимерные наночастицы и мицеллы

1.4.2. Липосомы как системы транспорта рифамицинов
1.4.3. Твёрдые липидные наночастицы
1.4.4. Ниосомы
1.4.5. Наноэмульсии
1.4.6. Другие виды наночастиц
1.5. Жирные кислоты как потенциальные компоненты наносистемы для транспорта противотуберкулёзных препаратов
1.5.1. Влияние жирных кислот на фосфолипидные структуры (липосомы, везикулы)
1.5.2. Биологические эффекты жирных кислот и их солей, существенные для использования их в качестве компонентов систем доставки лекарств..
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Основные материалы
2.2. Методы
2.2.1. Получение образцов транспортных систем и лекарственных композиций, снабжённых транспортными системами
2.2.1.1. Получение образцов рифамицинов, встроенных в фосфолипидную транспортную наносистему
2.2.1.2. Получение образцов рифамицинов, встроенных в транспортную наносистему на основе фосфолипида и олеата натрия/олеиновой кислоты
2.2.1.3. Получение образцов транспортной системы с различным соотношением фосфолипид/олеат натрия
2.2.1.4. Получение образцов рифампицина, встроенного в транспортную наносистему на основе фосфолипида и натриевых солей различных жирных кислот
2.2.1.5. Получение образцов с одинаковым соотношением фосфолипид/олеат натрия и различным количеством рифампицина
2.2.1.6. Получение образцов фосфолипидной и фосфолипидно-олеатной транспортной наносистемы (ФТН и ФОТН)

2.2.1.7. Получение композиций ФОТН-рифамицинов
2.2.2. Определение физико-химических характеристик
2.2.2.1. Светопропускание
22.2.2. Размер (диаметр) наночастиц
2.2.2.3. Дзета-потенциал
2.2.2.4. Содержание лекарства в композиции
2.2.2.5. Процент включения рифамицинов
2.2.2.6. Изучение стабильности ФОТН
2.2.3. Исследование фармакокинетических свойств композиций рифамицинов, снабжённых фосфолипидно-олеатной транспортной наносистемой (ФОТН)
2.2.3.1. Биодоступность рифамицинов при их пероральном введении в составе ФОТН
2.2.3.2. Накопление в органах рифамицинов при их пероральном введении в составе ФОТН
2.2.3.3. Распределение рифампицина в составе ФОТН по компонентам плазмы крови
2.2.5. Исследование специфической активности композиций ФОТН-рифамицинов
2.2.5.1. Антимикобактериальная активность in vitro композиции ФОТН-рифампицина
2.2.5.2. Противотуберкулёзное действие in vivo композиций ФОТН-рифамицинов
2.2.6. Исследование общей токсичности композиции ФОТН-рифампицина
2.2.6.1. Токсичность композиции ФОТН-рифампицина при внутрижелудочном введении
2.2.6.2. Токсичность композиции ФОТН-рифампицина при внутривенном введении
2.2.7. Статистическая обработка экспериментальных данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ЗЛ. Разработка наносистемы транспорта рифамицинов на основе фосфолипидов и жирных кислот
3.1.1. Получение образцов рифамицинов, встроенных в фосфолипидную транспортную наносистему
3.1.2. Получение образцов рифамицинов, встроенных в транспортную наносистему на основе фосфолипида и олеиновой кислоты
3.2. Оптимизация состава наносистемы транспорта на основе фосфолипидов и жирной кислоты
3.2.1. Сравнительное исследование по использованию натриевой соли олеиновой кислоты в составе фосфолипидной транспортной наносистемы
3.2.2. Определение оптимального соотношения фосфолипид/жирная кислота
3.2.3. Сравнительное исследование влияния жирной кислоты в составе транспортной наносистемы на биодоступность лекарственного соединения
3.2.4. Определение оптимального соотношения фосфолипид/лекарство

3.3. Физико-химические свойства фосфолипидно-олеатной ТРАНСПОРТНОЙ НАНОСИСТЕМЫ (ФОТН)
3.4. Получение композиций рифамицинов, снабжённых фосфолипидно-олеатной транспортной наносистемой, и их характеристика
3.5. Фармакокинетические свойства композиций ФОТН-рифамицинов
3.5.1. Влияние встраивания в ФОТН на биодоступность рифамицинов.
3.5.2. Влияние встраивания в ФОТН на накопление рифамицинов в тканях
3.5.3. Влияние встраивания рифампицина в ФОТН на его распределение по компонентам плазмы крови
3.6. Специфическая активность композиций ФОТН-рифамицинов
3.6.1. Исследование in vitro антимикобактериалъной активности композиции ФОТН-рифампицина
3.6.2. Исследование in vivo противотуберкулёзной активности композиций ФОТН-рифамицинов
3.7. Изучение токсичности ФОТН-рифампицина
3.7.1. Исследование токсичности композиции ФОТН-рифампицина при внутрижелудочном введении
3.7.1.1. Исследование острой токсичности
3.7.1.2. Исследование субхронической токсичности
3.7.2. Исследование токсичности композиции ФОТН-рифампицина при внутривенном введении
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
БЛАГОДАРНОСТЬ

параметра, характеризующего массу органов, нормальной морфологии лёгких по сравнению с контролем [Pinheiro et al., 2011; Deol et al., 1997]. В другой работе на мышах с моделью туберкулёза было показано снижение количества бактерий в лёгких после еженедельных инъекций липосом с включёнными рифампицином и изониазидом (12 и 10 мг/кг), а также более длительное сохранение лекарств в крови и органах, чем при введении свободных препаратов [Labana et al., 2002].
Положительный эффект при внутривенном введении мышам с моделью диссеминированного туберкулёза показан и для встроенного в липосомы рифабутина [Gaspar et al., 2008]. Для эксперимента были получены липосомы, содержавшие дипальмитоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидил-глицерин в соотношении 7:3. При введении рифабутина в составе этих липосом здоровым мышам наблюдали наиболее высокие концентрации антибиотика в печени, селезёнке и лёгких. Двухнедельная терапия заражённых туберкулёзом мышей при внутривенном введении этой композиции 1 раз в каждые 3 дня показала уменьшение бактериальной нагрузки в печени и селезёнке и меньшее повреждение лёгких по сравнению с его свободной формой.
При ингаляционном введении крысам рифампицина в липосомах из соевого лецитина с добавлением холестерина наблюдали более глубокое проникновение рифампицина в дыхательные пути и ингибирование роста Mycobacterium avium в макрофагах [Zaru, Sinico et al., 2009]. Той же группой авторов показано повышение эффективности такой системы при покрытии липосом хитозаном [Zaru, Manca et al., 2009], что связывают с улучшением их мукоадгезивых свойств, снижением токсичности лекарства [Manca et al., 2012].
Доставка рифампицина в макрофаги после аэрозольного введения экспериментальным животным наблюдалась и другими авторами при включении лекарства в липосомы из яичного фосфатидилхолина с холестерином. Транспорт рифампицина существенно улучшали дицетилфосфат или стеароиламилопектин, включённые в состав липосом и придающие им отрицательный заряд [Vyas et al., 2004]. Повышение захвата альвеолярными макрофагами in vitro и in vivo