Полиморфизм генов, белковые продукты которых играют роль в развитии воспаления, при ишемическом инсульте

• Автор: Титов, Борис Васильевич
• Шифр специальности: 03.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 150 с. : 9 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЪЕ Ишемический инсульт как комплексное полигенное заболевание

1.1. Этнопатогенез ишемического инсульта и факторы риска

1.2. Значение генетических факторов для развития ИИ

1.2.1. Моногенные формы ИИ

1.2.2. Полигенные мультифакториальные формы ИИ

1.2.3.Экспериментальные модели для изучения генетики ИИ

1.3. Поиск генов, определяющих предрасположенность к полпгенным

формам ИИ
1.3.1. Гены системы липидного метаболизма
1.3.2. Ген eNOS системы продукции оксида азота
1.3.3. Г ены реннн-ангиотензнн-альдостероновой системы
1.3.4. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы
1.3.5. Гены системы свертывания крови
1.3.6. Гены, кодирующие компоненты системы воспаления
1.3.7. Полный геномный поиск и мета-анализ
1.4. Выбор генов-кандндатов и их полиморфных участков для
настоящего исследования
1.4.1. Ген CTLA4, его белковый продукт и полиморфизм
1.4.2. Г ен PDE4D, его белковый продукт и полиморфизм
1.4.3. Г ен IL4, его белковый продукт и полиморфизм
1.4.4. Г ен TNF, его белковый продукт и полиморфизм
1.4.5. Ген LTA, его белковый продукт н полиморфизм
1.4.6. Г ен IL6, его белковый продукт и полиморфизм
1.4.7. Г ен IFNG, его белковый продукт и полиморфизм
1.4.8. Ген TGFB1, его белковый продукт н полиморфизм
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования
2.2. Использованные реактивы
2.3. Выделение геномной ДНК из периферической крови
2.4. Геномное типированпе
2.4.1. Геномное типнрованне полиморфного участка 49A>G гена CTLA4
2.4.2. Геномное типированпе полиморфных участков 4Ю>А и 87С>Т
гена PDE4D
2.4.3. Геномное типированпе полиморфного участка -590ОТ гена IL4
2.4.4. Г еномное типированпе полиморфного участка -308A>G гена INF
2.4.5. Г еномное типнрованне полиморфного участка 252A>G гена LTA
2.4.6. Геномное типнрованне полиморфного участка -174G>C гена IL6
2.4.7. Геномное типированпе полиморфного участка 874А>Т гена IFNG
2.4.8. Геномное типированпе полиморфного участка —509ОТ гена TGFB1
2.4.9. Геномное типированпе полиморфного участка 869Т>С гена TGFB1
2.4.10. Геномное типнрованне полиморфного участка 915G>C гена TGFB1
2.5. Статистический анализ
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ ассоциации полиморфных участков исследуемых генов с развитием ИИ
3.1.1. Полиморфные участки 49A>G гена CTLA4, —590С>Т гена IL4,
—308A>G гена TNF, 252 A>G гена LTA
3.1.2. Полиморфный участок -174G>C гена интерлейкина 6 (IL6)
3.1.3. Полиморфные участки SNP41G>A и SNP870T гена
фосфодиэстеразы 4D (PDE4D)
3.1.4. Полиморфные участки -509ОТ, 869Т>С и 915G>C гена трансформирующего фактора роста ßl (TGFßl)
3.1.5. Полиморфный участок 874А>Т гена интерферона гамма (.IFNG)
3.2 Анализ ассоциации полиморфизма -174G>C гена IL6 с уровнями фибриногена и показателями тромбоцитарного гемостаза в плазме крови
3.3. Анализ ассоциации сочетаний аллелей и генотипов полиморфных

участков генов CTLA4, PDE4D, IL4, TNF, LEI, IL6, IFNG, TGFB1 с использованием алгоритма APSampler
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ii TNF ii др. Результаты довольно многочисленных исследований по попеку ассоциации полиморфизма генов системы воспаления с ИИ приведены в таблице
2. Анализ данных, полученных в разных работах для одного и того же полиморфного участка, свидетельствует о невысокой воспроизводимости полученных результатов. При этом противоречивость полученныхых данных часто возрастает по мере увеличения числа исследований, что можно объяснить этническими различиями, негомогенностью исследуемых популяций, а также трудностями в подборе контрольной группы. Как видно из таблицы 2, для одного н того же аллеля показана позитивная или, напротив, негативная ассоциация с развитей ИИ у представителей различных рас. Например, в случае генов PDE4D и TNF наблюдали протектпвное действие одного из аллелей/генотипов в популяции европеоидов [60, 324] и предрасполагающее действие этого же аллеля в популяции монголоидов [205, 416].
Некоторые проблемы возникают в связи клинической гетерогенностью ИИ. Различные исследователи формируют выборки больных в соответствии с различными классификациями ИИ. При классификации по патофизиологическим особенностям заболевания с разделением ИИ на лакунарный, кардпоэмболнческнн, атеротромботический и другие была выявлена связь полиморфизма генов IL-6 и SELP с отдельными формами ИИ. Однако, во многих работах патогенетическая и этнологическая неоднородность ИИ не принимались в расчет. Этим можно объяснить как отсутствие в некоторых случаях выявленных ассоциаций, так и плохую воспроизводимость результатов.
В то же время, в ряде случаев наблюдается воспроизводимость полученных результатов (их валидация). Так, для аллеля ILIRa* 1 была показана позитивная ассоциация с ИИ для итальянской популяцни[336], а затем была выявлена предрасполагающая роль данного аллеля и в китайской популяции [218], также подобная ассоциация с ИИ была найдена для аллеля 7/.-2а*-889Т в китайской популяции, а позднее подтверждена в популяции индусов. Также в ряде работ для европейской популяции была показана ассоциация с ИИ аллелей IL6*-14G и