Анализ аллельных вариантов генов иммуноглобулин-подобных рецепторов у пациентов со спондилоартропатиями

• Автор: Звягин, Иван Владимирович
• Шифр специальности: 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 107 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСИОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Факторы генетической предрасположенности к развитию анкилозирующего спондилита
1. Анкилозирующий спондилит
2. Геномные локусы ассоциированные с развитием АС
2.1 Г сны, относящиеся к локусу МНС
Роль аллеля HLA-B*27 и его субтипов
Связь неВ*27 аллелей локуса МНС с риском развития АС
2.2 Вклад аллелей генов, расположенных вне локуса МНС
в риск развития АС
ERAP1
Локус LRC и рецепторы смейства KIR
Локусы 2-й хромосомы и локус 21q22, ассоциированные с АС
ANTXR2
CARD9
ANKH
CYP2D6
TGFB1
Другие гены, возможно ассоциированные с АС у представителей европеоидной и азиатской рас
2.3 Исследование полоногеномных профилей транскрипции генов при АС
3. Гипотезы развития АС
Гипотеза артритогенного пептида
Некорректный фолдинг HLA-B27
Присутствие гомодимера HLA-B27 на мембране клеток
Присутствие свободной тяжелой цепи HLA-B27 комплекса МНС на мембране клетки
Нарушения в ходе ассоциации пептида с комплексом МНС-1 52ЭКСПЕРИМЕНТАЛБНАЯ ЧАСТЬ
Материалы и методы
Результаты и обсуждение

1. Роль иммуноглобулин-подобных рецепторов в АС
1.1 Роль аллельных вариантов иммуноглобулин-подобных рецепторов натуральных киллеров KIR3D в определении генетической предрасположенности к анкилозирующему спондилиту
1.1.1 Распределение частот «ингибирующего и «активирующего» аллелей гепа KIR3D в выборке больных АС
1.1.2 Распределение частот аллельных вариантов, кодирующих «нефункциональный» вариант ингибирующего рецептора KIR3DL1
1.1.3 Вклад аллелей K1R3D, экспрессирующихся на низком уровне,
в риск развития АС у пациентов российской популяции
1.2 Анализ репертуара генов Т-клеточных рецепторов у пациента с анкилозирующим спондилитом
2. Роль аллельных вариантов гена аминопептидазы ERAP1 в риске развития АС

2.1 Повышенная частота встречаемости ряда однонуклеотидных полиморфизмов гена ERAP1 среди пациентов с анкилозирующим спондилитом
2.2 Определение гаплотипов по исследованным маркерам гена ERAPJ в выборках больных АС и здоровых доноров российской популяции
2.2.1 Определение теоретической частоты встречаемости гаплотипов на основе результатов генотипирования
2.2.2 Определение фактических частот встречаемости гаплотипов ERAP1 в выборке больных АС из российской популяции
3. Многолокусный анализ факторов генетической предрасположенности к анкилозирующему спондилиту
3.1 Анализ представленности аллельных вариантов гена МНС-подобного белка MICA среди пациентов с АС российской популяции
3.2 Определение не независимого распределения аллельных вариантов MICA с аллельными вариантами гена рецептора KIR3D в выборке больных АС
3.3 Выявление генетических паттернов по локусам KIR3D, ERAP1, micA, ассоциированных с риском развития АС
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
ПРИЛОЖЕНИЕ
БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АС - анкилозирующий спондилит БК - болезнь Крона ИЛ - интерлейкин
НЯК - неспецифический язвенный колит
ПсА - псориатический артрит
РА - ревматоидный артрит
рИЛ - рецептор интерлейкина
рФНО - рецептор фактора некроза опухоли
СпА - спондилоартропатиии
ФНО - фактор некроза опухоли
Ь2т - рг микроглобулин
С195% - 95%-й доверительный интервал (Confidence Interval)
OR - отношение шансов (Odds Ratio)
SNP - однонуклеотидный полиморфизм (Single Nucleotide Polymorphism) vs - по сравнению

больных АС были обнаружены длинные некодирующие РНК, транскрибирующиеся с обоих ассоциированных с АС «некодирующих» локусов: 2р15 и 21q22
(неопубликованные данные автора, (Thomas and Brown 2010). Для выяснения функциональной роли таких транскриптов необходимы дальнейшие исследования.
ANTXR2
Маркер rs4333130 гена ANTXR2 (некодирующий, расположен в интроне) впервые ассоциирован с анкилозирующим спондилитом по результатам полногеномного скрининга SNP (Consortium 2010). Ассоциация другого маркера rs43 89526 (некодирующий, расположен в .интроне) гена ANTXR2 показана по результатам другого крупномасштабного исследования, проведенного на объединенных выборках больных европеоидной расы (Evans, Spencer et al. 2011). Ген ANTXR2 кодирует белок морфогенеза капилляров СМР2. В настоящее время рецессивные мутации-данного гена ассоциированы с ювенильным гиалиновым фиброматозом (OMIM 228600) и детским системным гиалинозом (OMIM 236490). Трансмембранный белок СМР2 экспрессируется широким кругом тканей (сердечная, легочная, печеночная, почечная, скелетная мускулатура, лимфоциты периферической, крови, тонкий и толстый кишечник, селезенка) при морфогенезе капилляров и связывает ламинин и коллаген IV типа. Учитывая его связь с компонентами эпителиальных барьеров можно предположить, что нарушения функций: СВР2 могут приводить к нарушениям проницаемости кишечных барьеров. В то же время на настоящее время нет данных о связи данного белка с хроническим воспалительным заболеванием кишечника, которое часто сопровождает АС, что могло бы объяснить связь маркеров гена этого белка с АС (Thomas and Brown 2010). Кроме того, ассоциация маркера rs4333130 не подтверждается в исследовании проведенном на выборках больных АС и здоровых доноров китайской этнической группы (Хань) (Chen, Zhang et al. 2010).
CARD9
Ассоциация с риском развития АС несинонимичных замен, кодируемых маркерами rs4077515 (Serl2Asn), гена CARD9, и rs3812571 (His799Gln), гена SNAPC4, впервые показана в результате полногеномного скрининга SNP, определяющих риск развития ряда заболеваний (Consortium 2007). Продуктом гена CARD9 является белок 9 содержащий домен активации/рекрутинга каспазы (caspase recruitment domain-containing protein 9), a ген SNAP4C кодирует полипептид 4 активирующего мяРНК комплекса (small nuclear RNA-activating complex polypeptide 4).
Дальнейшее исследование на выборках из около 1000 больных АС и 1000 здоровых доноров из Англии, а также метаанализ объединенных данных генотипирования этих двух