Роль тимусных пептидов в регуляции иммунного гомеостаза в условиях системного воспаления

• Автор: Лунин, Сергей Михайлович
• Шифр специальности: 03.01.04, 03.01.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 234 с. : ил.

Список сокращений и обозначений
CD - дифференцировочный антиген лейкоцитов, выявляемый группой моноклональных антител (англ. Cluster of differentiation)
CTLA - антиген цитотоксических Т-лимфоцитов (англ Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen)
BTLA - В- и Т-лимфицитарный ингибитор (англ. В- and T-lymphocyte attenuator) DMSO - диметилсульфоксид
ELISA - Твердофазный иммуноферментный анализ (англ enzyme-linked immunosorbent assay)
FTS - сывороточный тимический фактор (франц. Facteur thymique serique)
G-CSF -фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (англ Granulocyte colony-stimulating factor)
GM-CSF -фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов (англ Granulocyte and macrophage colony-stimulating factor)
JNK - киназа N-конца c-Jun (англ c-Jun N-terminal kinase)
HSP - белок теплового шока (англ Heat Shock Protein)
IgA, IgG и др - иммуноглобулин A, G (англ Immunoglobulin)
IkB - ингибирующий фактор для NF-kB (от англ. Inhibitory)
IKK - киназа IkB (англ. IkappaB kinase)
LAP2 - полипептид 2, ассоциированный с ламиной (англ lamina-associated polypeptide 2)
МАРК - митоген-активируемая протеинкиназа (англ mitogen-Activated Protein Kinase)
МБР - базовый белок миелина (англ. myelin basic protein)
МНС - главный комплекс гистосовместимости (англ. major histocompatibility complex)
MOG - белок олигодендроцитарного миелина (англ. myelin olygodendrocyte glycoprotein)
NF-кВ - ядерный фактор каппа-Би (англ. Nucear Factor)

NO - оксид азота (II)
NOS - NO-синтаза
phNF-kB - фосфорилированная форма NF-kB
SAPK - стресс-активируемая протеинкиназа (англ. Stress-activated proteinkinase) SPS2L - 8РАТ82-подобный белок (англ spats2-like)
TCR - рецептор Т-лимфоцитов (англ T-cell receptor)
Th - лимфоциты Т-хелперы (англ T-helpers)
TLR-Toll-подобный рецептор (англ Toll-like receptor)
TNF - фактор некроза опухолей (англ. Tumor necrosis factor)
Treg - регуляторные Т-лимфоциты (англ regulatory)
АКТГ - адренокортикотропный гормон
БТШ - белки теплового шока
ЕКК - естественные киллерные клетки
ИЛ - интерлейкин
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН - интерферон
ИФР - инсулиноподобный фактор роста
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛПС - липополисахарид
ПААГ - полиакриламидный гель
ТКР - Т-клеточный рецептор
ТР5 - тимопентин
ФИО - фактор некроза опухолей
ЭАЭ - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит ЭКГ - эпителиальные клетки тимуса ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка ЛМР - ядерный магнитный резонанс

Оглавление
Список сокращений и обозначений
Оглавление
Введение
Глава 1 Обзор литературы
1.1 Регуляция активности иммунной системы
1.1.1 Введение
1.1.2. Взаимная регуляция иммунокомпетентных клеток в процессе осуществления иммунной функции
1.1.3. Активация иммунокомпетентных клеток
1.1.4 Молекулярные механизмы активации клеток на примере Т-лимфоцитов. Сигнальные пути
1.1.4.1. Сигнальный каскад ТТ-кВ
1.1.4.2 Сигнальный каскад БАРК/ТЫК
1.1.4.3 Ингибирование активности сигнальных каскадов как
перспективный подход к терапии воспалительных заболеваний
1.1.4.4 Семейство белков теплового шока и защитная система клеток
1.1.5 Центральная регуляция воспалительных реакций: роль системы
стрессового ответа и других нейроэндокринных систем
1.1.6 Влияние клеток иммунной системы на регуляцию стрессового ответа
1.1.7 Влияние нейроэндокринных факторов на сигнальные каскады
1.2 Тимус как потенциальное звено цепи регуляции иммунного гомеостаза
1.2.1 Внутритимусная дифференцировка Т-лимфоцитов
1.2.2 Взаимодействие тимоцитов с окружением
1.2.3 Эндокринная функция тимуса. Тимусные гормоны

предполагает, что модуляция активности этого каскада может стать эффективной стратегией терапии различных иммунных дисфункций.
Семейство NF-кВ представляет собой группу структурно родственных и эволюционио консервативных белков, состоящую у млекопитающих из пяти членов: р50 (и его предшественник р 105), р52 (и его предшественник plOO), RelA, RelB и c-Rel (обзор Ghosh et ah, 1998). Эти белки присутствуют в цитоплазме виде гомодимеров или в виде гетеродимеров друг с другом. Большинство этих димеров представляют собой активаторы транскрипции, однако гомодимеры р50/р50 и р52/р52 являются супрессорами (Zhong et al, 2002). Имеются также данные о том, что попавшая в ядро нефосфорилированная форма белка RelA может подавлять экспрессию некоторых генов (Dong et al., 2008). Белки семейства NF-кВ имеют общий консервативный домен из 300 аминокислот, отвечающий за связывание с ДНК, димеризацию и связывание с ингибиторными белками 1кВ (Ghosh et al., 1998). Ингибиторные белки 1кВ также являются членом семейства, состоящего у млекопитающих из семи членов: 1кВа, 1кВР, 1кВу, 1кВе, Bcl-З и белки-предшественники Rel plOO и р 105 (Ghosh et ah, 1998).
Наиболее изученным, классическим путем активации является активация димера p50/RelA. В неактивном состоянии этот гетеродимер находится в комплексе с ингибиторным белком семейства IkB. При активации ингибиторный белок отщепляется специальной киназой IKK и активная фосфорилированная форма димера мигрирует в ядро, где вызывает транскрипцию генов провоспалительных медиаторов. Таким образом, показателями активации данного пути могут служить, во-первых, фосфорилированис киназы IKK и, во-вторых, фосфоририрование белка RelA (Haskill, 1991, Thompson, 1995, Whiteside, 1997).
В настоящее время стало очевидным, что центральную роль в регуляции активности и функций каскада NF-кВ играет IKK, и на этом звене сходятся пути самых разных групп внутриклеточных сигналов. Вместе с тем точные механизмы и функциональные особенности такой конвергенции, роль различных вариантов димеров для активации различных сигналов, а также способы регуляции данного