Модульная модель процесса программируемой гибели клеток : построение, верификация и упрощение

• Автор: Кутумова, Елена Олеговна
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Красноярск
• Количество страниц: 131 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Процесс программируемой гибели клеток

1.2. Стандарты моделирования биологических систем и базы данных биохимических путей

1.3. Методы анализа математических моделей биологических систем

ГЛАВА II. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ

2.1. Основные определения

2.2. Методы оптимизации

2.2.1. Эволюционная стратегия-(д,Я) на основе стохастического ранжирования (SRES)
2.2.2. Клеточный генетический алгоритм (MOCell)
2.2.3. Метод роя частиц (PSO)
2.2.4. Детерминированный метод глобальной оптимизации glbSolve
2.2.5. Адаптивный метод имитации отжига (ASA)
2.2.6. Реализация методов в программном комплексе BioUML
2.2.7. Анализ сходимости методов оптимизации
2.3. Методы анализа моделей
2.3.1. Законы сохранения массы веществ (Mass conservation analysis)
2.3.2. Анализ чувствительности стационарных состояний (Sensitivity analysis)
2.3.3. Анализ контроля метаболизма (Metabolic control analysis)
2.3.4. Анализ квазистационарных состояний системы (Quasi-steady-state assumption)
2.3.5. Реализация методов в программном комплексе BioUML
2.4. Методы редукции моделей

ГЛАВА ID. ПОСТРОЕНИЕ МОДУЛЬНОЙ МОДЕЛИ АПОПТОЗА
3.1. Математические модели апоптоза, использованные для построения модульной модели
3.2. Описание модульной модели апоптоза
3.3. Идентификация параметров модели
ГЛАВА IV. КОМПЛЕКСНАЯ МОДЕЛЬ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ РЕЦЕПТОРА CD95
4.1.Алгоритм объединения математических моделей биологических систем
4.2. Редукция модели М. Bentele и соавт
4.3. Редукция модели L. Neumann и соавт
4.4. Построение объединенной модели апоптоза
4.5. Анализ предсказаний объединенной модели апоптоза
4.6. Связь объединенной модели с исходными моделями апоптоза
4.7. Исследование зависимости уровня гибели клеток от начальной концентрации anti-CD95
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ А. Пересечение моделей апоптоза
ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Описание модульной модели апоптоза
ПРИЛОЖЕНИЕ В. Список обозначений параметров, используемых в данной
работе и в работах Bentele, Neumann и соавт
ПРИЛОЖЕНИЕ Д. Система дифференциальных уравнений объединенной модели сигнальных путей CD95 и NF-kB

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ
К Множество вещественных чисел.
ШД Вещественное векторное пространство размерности п.
Е+ Положительные вещественные числа, включая 0.
(М+)п Множество векторов размфности п с неотрицательными
координатами.
N Множество натуральных чисел.
М+ Множество натуральных чисел, включая 0.
{/[ОД] Равномерное распределение на отрезке [ОД].
U[a, й] Равномерное распределение на отрезке [a, b], а, b Є М.
/V [ОД] Нормальное (гауссово) распределение с математическим
ожиданием, равным 0, и дисперсией, равной 1.
||х||| Евклидова норма вектора х = {хг
к (mod {) Остаток от деления к на /.
3~Сп Единичный гиперкуб размерности п.
Л Бинарный оператор логического умножения.
V Бинарный оператор логического сложения.
-і Оператор логического отрицания.
ПДіXL Декартово произведение множествХ1
Idn Единичная матрица размерности пхп.

- автоматическая генерация задачи Коши (в виде подпрограммы на языке Java) на основе формального описания биологической системы, а также решение этой задачи при помощи численного метода VODE [6];
- регистрация нескольких начальных состояний модели;
- модульная архитектура, позволяющая развитие платформы путем разработки дополнительных программных модулей.
В качестве входных данных для задачи оптимизации используются:
- xml-файл с описанием модели в формате SBML;
- один или несколько текстовых файлов с экспериментальными данными в формате TSV.
Для формализации задачи используется специальный тип документа, внутри которого производится настройка:
- пространства поиска, а именно границ изменения параметров модели, значения которых необходимо идентифицировать;
- списка дополнительных ограничений параметров (при необходимости);
- параметров метода VODE, в том числе параметров расчетной сетки и точности вычислений.
Реализация программного модуля оптимизации включает следующие особенности:
- экспериментальные данные соответствуют значениям концентраций системы в динамическом либо стационарном состоянии; в первом случае эти значения могут быть выражены в процентах, что, например, позволяет применять данные, полученные с помощью технологии Вестерн-блот;
- для каждого файла с экспериментальными данными определяется начальное состояние модели (эти состояния могут быть индивидуальны для всех экспериментов);
- искомые параметры разделяются на локальные и глобальные; первые из них принимают разные значения для заданных групп экспериментов (например, проведенных для разных клеточных линий), вторые - имеют постоянное значение;