Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа

• Автор: Исаева, Ольга Геннадьевна
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Дубна
• Количество страниц: 119 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА
ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ. ЭФФЕКТЫ СЛАБОГО СВЧ ЭМИ, ХИМИОТЕРАПИИ И ИММУНОТЕРАПИИ
2.1. Математическая модель специфического клеточного иммунного ответа на злокачественный рост
2.2. Математическая модель противоопухолевого иммунного ответа, учитывающая эффекты химио- и иммунотерапии
2.3. Оценка параметров
2.4. Анализ математической модели
2.5. Численные эксперименты. Результаты
Заключение и обсуждение
ГЛАВА 3. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ С УЧЕТОМ АНГИОГЕНЕЗА. ВЛИЯНИЕ РАДИОТЕРАПИИ
3.1. Математическая модель
3.2. Параметры модели
3.3. Анализ модели
3.4. Численные эксперименты
Заключение и обсуждение
ГЛАВА 4. ЭФФЕКТЫ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
4.1. Модель
4.2. Параметры модели
4.3. Численные эксперименты
Заключение и обсуждение
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
ЛИТЕРАТУРА

ВВЕДЕНИЕ
По современным представлениям, возникновение большинства (если не всех) злокачественных новообразований связано с нарушениями генетического материала отдельных клеток ткани [121]. Злокачественное перерождение может вызываться определенными химическими соединениями, ионизирующей радиацией, а также заражением определенными типами вирусов. У человека связь с вирусами установлена для довольно распространенных типов злокачественных новообразований таких, как рак печени (вирус гепатита В), рак шейки матки (вирус папилломы), лимфомы (вирус Эпштейна-Барр). На клетках опухолей, индуцированных ДНК-содержащими вирусами, обнаруживаются чужеродные агенты (антигены), представляющие собой ядерные белки, которые играют определенную роль в поддержании трансформированного состояния. В случае РНК-содержащих онкогенных вирусов, которые вызывают лейкозы и саркомы у животных, в мембране инфицированных ими клеток выявляется гликопротеин вирусной оболочки. Эти антигены вызывают сильный гуморальный и клеточный ответ, способный обеспечить защиту против опухолей.
Наличие иммунной реакции организма на некоторые типы опухолей подтверждается в многочисленных лабораторных и клинических исследованиях [16, 34, 38, 78, 121]. При этом известны факты, показывающие, что иммунный ответ развивается не только на опухоли, имеющие вирусное происхождение. Экспериментально установлено, что присутствие CD4+ и CD8+ Т лимфоцитов в опухолевых инфильтратах является благоприятным прогнозом при раке пищевода, меланомы, а также рака молочной железы [16, 38, 121]. Мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоли не вирусного происхождения могут служить так называемые опухолеассоциированные антигены - компоненты опухолевых клеток, измененные (по структуре или экспрессии) относительно нормальных клеток организма [18, 38, 121]. Однако в большинстве случаев опухоли могут «ускользать» от действия иммунного ответа.

К настоящему времени выявлен ряд механизмов «уклонения» популяций опухолевых клеток от иммунологического надзора. Например, снижение плотности антигенов на клетках некоторых спонтанных опухолей препятствует их распознаванию лимфоцитами. Уменьшение антигенной презентации может быть следствием повышенной продукции интерлейкина-10 при некоторых типах злокачественных новообразований [59, 61]. Имеются данные, что опухолевые клетки секретируют иммуносупрессивные факторы, например индуцирующие апоптоз FasL [54]. К причинам подавления противоракового иммунного ответа относят также регуляторные Т клетки, контролирующие ключевые аспекты иммунологической толерантности к собственным тканям организма. Экспериментально показано присутствие регуляторных Т клеток в инфильтратах некоторых опухолей человека [115].
Следует отметить неспецифическую форму системного действия злокачественной опухоли па организм [122, 126]. Известно, что опухолевые клетки имеют определенные преимущества в конкурентной борьбе с другими клетками организма за глюкозу. В условиях глюкозного голодания в организме индуцируется процесс глюконеогенеза. Стимуляция процессов глюконеогенеза осуществляется гормонами коры надпочечников - глюкокортикоидами. С другой стороны усиленное производство глюкокортикоидов в организме больного может стать причиной угнетения иммунных сил организма.
По причине иммунодепрессии часто отказываются от применения традиционных химиотерапии и радиотерапии, поскольку эти методы лечения не обладают избирательным цитотоксическим действием и разрушают как опухолевые, так и клетки здоровой ткани. В некоторых случаях существует опасность радиационного поражения ближайших к области облучения органов иммунной системы. Более того, из-за ослабленной иммунной системы организма традиционные методы могут оказаться просто не эффективными для лечения. Поэтому возникает интерес к изучению противоракового иммунного ответа, а также

ствуют две особые точки: неустойчивая точка типа седло (0, /ц, 0) и устойчивый узел (Т3, /,3, /23). На рис. 2.3 изображены соответствующие данному случаю фазовые траектории системы. Видно, что при недостаточной активации иммунная система не способна остановить развитие популяции опухолевых клеток. Опухоль растет, подавляя иммунный ответ. В области /?6тт < кб< /?6тах, которая соответствует среднему уровню антигенной презентации, появляются еще две особые точки: устойчивый фокус (Т, Ь, /21) и точка (Т2, Ь2, /22) — типа седло. Следовательно, в зависимости от начальных условий могут наблюдаться два стационарных режима. Во-первых, когда начальная численность популяции ЦТЛ достаточно большая, фазовые траектории стремятся к точке типа устойчивый фокус (рис. 2.4). Происходит уменьшение опухоли до определенного малого размера, при котором устанавливается динамическое равновесие между опухолью и иммунной системой. В этом случае, опухоль можно обнаружить по напряжению иммунной системы. Во-вторых, когда популяции ЦТЛ не хватает, чтобы направить систему к (7), Ь, 12), фазовые траектории устремляются к точке (7з, Лз, /23) типа устойчивый узел (рис. 2.4). Популяция опухолевых клеток возрастает до максимально возможного размера, который определяется ограниченным количеством питательных веществ. В случае высокой антигенной презентации (/*6 > /бтах) Особые ТОЧКИ (?2, Ь2, /22) и (7), /,3, /23) исчезают. В результате, существуют две особые точки: точка типа седло (0, /74, 0) и устойчивый фокус (7), Ь, /21). Это означает, что независимо от начальных условий силами иммунного ответа реализуется режим уменьшения популяции опухолевых клеток до определенного малого размера, при котором устанавливается динамическое равновесие между опухолью и иммунной системой (рис. 2.5). Такой режим соответствует скрытому опухолевому процессу, контролируемому иммунной системой. В заключение, обсудим случай высокой антигенной презентации (/?6> бвх), когда происходит бифуркация Хопфа и особая точка (Т,Ь, 12) становится неустойчивой. В этом случае в системе рождается устойчивый предельный цикл. Имеют место колебания численности малой опухолевой по-