Экспериментальная оценка функциональной пригодности и безопасности радиофармацевтического препарата 188Re-золедроновая кислота

• Автор: Волознев, Лев Васильевич
• Шифр специальности: 03.01.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 138 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метастатическое поражения скелета

1.1 Л Механизмы развития метастатического поражения скелета

1.1.2 Патогенетические основы возникновения «порочного круга» в метастатическом очаге

1.1.3 Осложнения при метастатическом поражении скелета

1.2 Радиофармацевтическне препараты для паллиативной терапии скелета

1.2.1 Бисфосфонаты

1.2.2 Системная радионуклидная терапия при метастатическом поражении скелета
1.2.3 Механизм действия радиофармацсвтических препаратов при системной радионуклидной терапии метастатического поражения скелета
1.3 Функциональная пригодность и безопасность радиофармацсвтических препаратов для паллиативной терапии метастазов в скелете
Выводы по главе
2 МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1 Объект исследования
2.1.1 Получение и основные ядерно-физические характеристики Ыа18811е
2.1.2 Характеристика и синтез комплекса 188Яе-золедроновая кислота
2.1.3. Расчет используемой активности и дозировок для исследований
2.2 Экспериментальные животные
2.3 Экспериментальные методы исследования на биологических системах
2.3.1 Изучение функциональной пригодности 188Яе-золедроновая кислота
2.3.2 Изучение безопасности препарата18811е-золедроновая кислота.
2.3.3 Исследование аллергизпрующих свойств
2.3.4 Исследование иммунологических свойств
2.4 Расчет лучевых нагрузок ш11с-золедроновой кислоты
2.5 Методы статистической обработки результатов исследований

3 ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ПРИГОДНОСТИ ПРЕПАРАТАшКе-ЗОЛЕНДРОНОВАЯ КИСЛОТА НА МОДЕЛИ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ У
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ
4 ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ тКе-ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА
4.1 Изучение радиотоксичности шЫе-золедроновая кислота..
4.2 Исследование токсических свойств раствора лиофилизата для приготовления шИ.е-золедроновая кислота
4.3 Исследования аллергизирующих и иммунологических свойств
5 ЛУЧЕВЫЕ НАГРУЗКИ И ПОГЛОЩЕННЫЕ ДОЗЫ, РАСЧЕТ ПОКАЗАТЕЛЯ «ПОЛЬЗА-РИСК»
ВЫВОДЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ №

Список сокращений
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
БМЕ - базовая многоклеточная единица
КДН - коэффициент дифференциального накопления
ККМ - красный костный мозг
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
РДТК - реакция дегрануляции тучных клеток
РНТ - радионуклидная терапия
РФП - радиофармацевтический препарат
РХЧ - радиохимическая чистота
СОП - органо-соматичсский показатель
ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка
EDTMP - этилендиамин-тетраметиленфосфоновая кислота
EGF - эпидермальный фактор роста
ЕТ-1 - эндотелии-
FPP - фарнезилпирофосфат
HEDP - гидроксиэтилидендифосфоновая кислота
IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста
IL - интерлейкин
OPG - остеопротегерин
PGE - простагландин
РТН - паратиреоидный гормон
РТНгР - паратиреоидный подобный пептид
RANK - фактор транскрипции каппа В
RANKL - рецептор-активатор ядерного фактора каппа В
TGF-p - трансформирующий фактор роста В
%ГО - процент от введенной активности

подтверждается другими исследователями, показавшими, дальнейшее влияние на проницаемость митохондрий и инициацию активации каспазы, что является необратимым шагом к апоптозу клеток (Benford H.L. et al., 2001) (Рис. 4).
Многие авторы отмечали значимость фарнезилпирофосфатсинтазы (FPP-синтаза) в качестве ключа к механизму действия золедроновой кислоты и других N-бисфосфонатов (Luckman S.P. et al., 1998; Fisher J.E. et al., 1999). Ключевое значение для понимания этого механизма имела демонстрация того, что биохимический участок действия находится в пределах механизма мевалоната, известного благодаря его роли в биосинтезе холестерина и других стеринов. Основной цслыо золедроновой кислоты является пероксисомальный фермент FPP-синтаза, играющий фундаментальную роль в функционировании и выживании остеокластов (рисунок 6).
Ингибирование фермента FPP-синтазы блокирует синтез фарнезилпирофосфата (FPP), необходимого для модификации липидов (пренилирование). Пренилирование необходимо для правильной локализации субклеточной мембраны и функционирования сигнальных протеинов (Coxon F.P., et al., 2006). Ингибируя FPP-синтазу, золедроновая кислота предотвращает пренилирование вновь синтезированных небольших ГТФаз таким образом, что протеины аккумулируются в непренилированной форме. ГТФазы это большое семейство ферментов гидролаз, которые связывают и гидролизуют гуанозинтрифосфат (GTP) (Leipe D.D., 2002). В последнее время были проведены исследования, которые позволяют предположить, что антирезорбтивный эффект золедроновой кислоты может быть следствием аккумуляции непренилированных небольших ГТФаз в активном состоянии (т.е. вызывая нехарактерную активацию сигнальных механизмов), а не результатом потери пренилированных белков (Coxon F.P., et al., 2006; Baczyk М. et al., 2002).