Фармакокинетические свойства и дозиметрические характеристики радиофармпрепаратов на основе сывороточного альбумина человека

• Автор: Петриев, Василий Михайлович
• Шифр специальности: 03.01.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Обнинск
• Количество страниц: 266 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ МИКРОЧАСТИЦ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Радиофармпрепараты на основе микросфер из стекла, полимеров и ион-обменных смол для лечения опухолевых заболеваний .
1.2 Радиофармпрепараты на основе альбумина крови человека для радионуклидной диагностики различных заболеваний
1.3 Характеристики меченых микросфер для внутритканевой радионуклидной терапии злокачественных опухолей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методика получения лиофилизатов на основе нативного альбумина, наноальбумина и радиофармпрепаратов «99тТс-альбумин» и «99шТс-наноальбумин»
2.2 Методика изучения фармакокинетики 99тТс-альбумина и 99шТс-наноальбумина в организме лабораторных животных
2.3 Методы получения и метки микросфер альбумина радионуклидами 1311, 99тТс и н11п
2.4 Моделирование экспериментальных опухолей и патологических состояний легких подопытных животных
2.5 Методика изучения фармакокинетики микросфер альбумина, меченных разными радионуклидами в организме лабораторных животных
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА РАДИФАРМПРЕПАРАТОВ «99п,Тс-АЛЬБУМИН», «99тТс-НАНОАЛЬБУМИН», ИЗУЧЕНИЕ ИХ РАДИОХИМИЧЕСКИХ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

3.1 Разработка технологии получения набора реагентов и радиофармпрепарата «99тТс-альбумин», изучение его радиохимических свойств
3.2 Результаты изучения фармакокинетики 99шТс-альбумина в организме лабораторных животных и оценка функциональной пригодности его для изучения гемодинамических характеристик
3.3 Разработка способа получения набора реагентов и радиофармпрепарата «99шТс-наноальбумин», изучение биологического поведения его в организме крыс
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ МИКРОСФЕР АЛЬБУМИНА КРОВИ ЧЕЛОВЕКА, ИЗУЧЕНИЕ ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И РАДИОХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ
4.1 Способ получения немеченых микросфер альбумина с разным дисперсным составом частиц
4.2 Нейтрон-активационный способ получения микросфер альбумина, меченных 5бМп, 152шЕи, П7Ьи, 198 Аи, |8бКе, 1ббНо, и их физикохимические свойства
4.3 Результаты изучения закономерностей связывания |88Ке с микросферами альбумина диаметром 10-20 мкм
4.4 Разработка способа получения І03Рсі-микросфер альбумина
ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ФАРАМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЕЧЕНЫХ МИКРОСФЕР АЛЬБУМИНА В ОРГАНИЗМЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
5.1. Результаты изучения влияния физико-химических и радиохими- ■ ческих характеристик меченых микросфер альбумина на фарама-
кокинетические свойства их в организме крыс
5.1.1 Результаты изучения влияния температуры денатурации белка на поведение меченых микросфер альбумина в организме лабораторных животных

5.1.2 Результаты изучения влияния пространственного распределения метки. В: частицах на фармакокинетические свойства меченых микросфер альбумина
5.1.3 Результаты сравнительных исследований фармакокинетики меченых микросфер альбумина диаметром, 0,5-2, 0,5-5'и 10-20 мкм в: ' организме крыс
5.1.4 • Результаты сравнительных исследований фармакокинетики МСА, : меченных радионуклидами 13'I, у ;“’Тс и ! |1п в организме крыс
5.2 Результаты изучения распределения моченых микросфер альбу- ,
мина диаметром 0;5-2 и-5-10 мкм в организме кроликов после внутриартериального введения препаратов
5.3 Результаты;изучения фармакокинетики меченых микросфер альбумина в организме кроликов:с экспериментальными моделями; . некоторых патологических состояний легких
5.3.1 Результаты изучения фармакокинетических характеристик мече-• ных микросфер альбумина в организме крыс с асептическим воспалением1 легких:
5.3:2; Результаты изучения фармакокинетических характеристик, мере- ■ ных микросфер альбумина в организме кроликов с змболией легочной артерии
5.3.3 Результаты изучения распределения-меченых микросфер альбу- ,
мина в организме кроликов с экспериментальным раком легких
5.4 Особенности кинетики распределения меченых микросфер альбу- ■ мина в организме кроликов после гамма-облучения легких
5.5 Особенности кинетики распределения 177Ьи-микросфер альбумина, полученных в реакторе активацией нейтронами, в организме интактных крыс:
5.6 Результаты изучения фармакокинетики 18811е-микросфер альбумина в организме мышей-опухоленосителей после внутриопухолево-

[232].
В последующие годы были предложены различные способы получения меченых МСА, однако, для получения МСА применялись преимущественно следующие методы:
• 20%-ный раствор альбумина нагревается в растительном масле до температуры 120-130°С, затем смесь выдерживалась при этой температуре до 30 минут (одноступенчатый метод) [231, 310].
•, Готовится 20%-ная эмульсия раствора альбумина в холодном растительном масле с последующим ее введением в другую порцию масла, нагретого до температуры 130-135°С (двухступенчатый метод) [310].
По обоим методам смесь охлаждалась до температуры 40-5 0°С путем добавления низкокипящего растворителя. МСА отделялись на фильтре, промывались диэтиловым эфиром и сушились. По второму методу получали МСА с размерами от нескольких десятков до нескольких сотен микрон. С целью удаления частиц размером более 60 микрон, готовый препарат подвергали дополнительному фракционированию. Выход препарата по двухступенчатому методу составляет 15-25%, продолжительность процесса получения 10 дней. Препарат, полученный по первой методике, не содержал частиц более 50-60 мкм и, таким образом, не требовал дополнительной процедуры фракционирования. Выход продукта по одноступенчатому методу достигает 70-75%, а продолжительность процесса получения 2 дня. В качестве эмульгирующей среды использовалось оливковое [213, 225], хлопковое [310] или силиконовое масло [31].
Для получения МСА с размерами около 1 мкм был предложен способ, заключающийся в гомогенизировании 25%-ного раствора альбумина в хлопковом масле. Смесь несколько раз пропускают через гомогенизатор. Гомогенизированная смесь выливалась в нагретое до 210°С хлопковое масло и выдерживалась в течение 10 минут, затем МСА отделялись от масла,