+
Действующая цена700 499 руб.
Товаров:
На сумму:

Электронная библиотека диссертаций

Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 499 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО

Расширенный поиск

Ферментативная инактивация эритромицина и пути борьбы с этим механизмом резистентности

  • Автор:

    Швец, Алексей Васильевич

  • Шифр специальности:

    03.00.23

  • Научная степень:

    Кандидатская

  • Год защиты:

    2002

  • Место защиты:

    Москва

  • Количество страниц:

    150 с. : ил

  • Стоимость:

    700 р.

    499 руб.

до окончания действия скидки
00
00
00
00
+
Наш сайт выгодно отличается тем что при покупке, кроме PDF версии Вы в подарок получаете работу преобразованную в WORD - документ и это предоставляет качественно другие возможности при работе с документом
Страницы оглавления работы

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Введение
2. Обзор литературы
2.1. Макролидные антибиотики. Общие свойства.
Применение в клинике
2.2. Полусинтетические производные эритромицина
2.3. Молекулярный механизм действия эритромицина
2.4. Механизм резистентности к макролидам
на рибосомном уровне
2.5. Возможность получения производных эритромицина
способных реагировать с рибосомами штаммов с MLSb резистенетностью
2.6. Резистентность к макролидам за счет систем активного
выброса ксенобиотиков и поиск ингибиторов этих систем
2.7. Механизмы ферментативной инактивации макролидов
2.8. Липосомальные препараты и некоторые новые
перспективы их использования для целей химиотерапии
3. Экспериментальная часть
3.1. Материалы и методы
3.2. Возможность предварительной дифференциации штаммов
S.aureus с различными механизмами резистентности к эритромицину по скорости роста
3.3. Изучение инактивации эритромицина неочищенными ферментными препаратами из клинических штаммов
S.aureus
3.4. Макролид фосфотрансферазная активность стафилококков
и полусинтетические производные эритромицина
3.5. Получение высокоочищенной макролид фосфотрансферазы
из S.aureus 1 hgr. Определение молекулярной массы
3.6. Макролид фосфотрансфераза из Micromonospora 47-М и
некоторые ее свойства
3.7. Некоторые данные о локализации макролид
фосфотрансфераз в бактериальной клетке
3.8. Возможность предотвращения ферментативной
инактивации макролидов. Липосомальный эритромицин и некоторые его свойства
4. Обсуждение результатов
5. Выводы
6. Список литературы
1. Введение

Актуальность темы: Массовое применение антибиотиков в медицине и, соответственно, уменьшение смертности, особенно детской, резко увеличило среднюю продолжительность жизни населения на'всех континентах и явилось одной из основных причин демографического взрыва на планете во второй половине XX века. Фармацевтическая промышленность мира ежегодно выпускает в настоящее время много тысяч тонн природных и полусинтетических биологически активных веществ с антибиотическими свойствами, направленными не только на патогенов, но вообще на микрофлору, окружающую человека. Если в почвенных биоценозах роль антибиотиков определена законами эволюции и между их продуцентами и остальной биосферой поддерживается, в целом, равновесие, то в техногенной экологической нише, созданной человеком, причем за очень короткое время, такого равновесия не наблюдается [2, 12, 13, 22, 125].
В местах своего постоянного применения (медицинские учреждения) антибиотики создают селективный фон, способствующий отбору и сохранению мутаций, ведущих к антибиотикорезистентности микрофлоры в окружающей человека среде [28]. Селективный фон аналогичного рода нередко формируется на территории предприятий, производящих антибиотики, в местах скопления и переработки промышленных отходов, на животноводческих фермах, где антибиотики используют как кормовые добавки и т.д.
Распространению резистентности способствует существование более разнообразных, чем это представлялось ранее, систем переноса и сохранения приобретенной генетической информации в микромире [19, 132]. В частности этому способствуют трансмиссивные плазмиды, конъюгативные транспозоны, компенсаторные мутации, сцепленность

генов антибиотикорезистентности с генами резистентности к ксенобиотикам при наличии у них общего промотора.
Попытки ограничивать и уменьшать распространение резистентности путем контроля потребления тех или иных антибиотиков, циклической замены одних антибиотиков другими не принесли ожидаемых результатов ввиду указанных выше обстоятельств.
Успехи в преодолении приобретаемой микроорганизмами хромосомной или плазмидной резистентности достигаются сейчас лишь на уровне фенотипа микробной клетки, а именно путем создания новых антибиотических структур или лекарственных форм эффективных и в случае резистентного фенотипа [2, 6В]. Здесь, однако, существуют свои проблемы, прежде всего наличие нескольких типов защитных механизмов, обусловливающих резистентность к одной и той же группе антибиотиков.
К трем основным типам защитных механизмов относятся: изменение конформации внутриклеточной мишени для антибиотика, в связи с чем его связывание с мишенью предотвращается; далее - инактивация антибиотика внеклеточными ферментами или ферментами периплазма-тического пространства микробной клетки; наконец активный (энергозависимый) выброс антибиотика из цитоплазматической мембраны в среду с помощью так называемых «эффлюксных» (эффлаксных) помп.
Надо отметить при этом, что наличие уже готовых систем транспорта чужеродных генов, повышает, с одной стороны, скорость распространения резистентности по микробным популяциям, а с другой, косвенно, препятствует неограниченному расширению разнообразия ее механизмов. Тем не менее, и три приведенных типа резистентности, особенно при их сочетании в одной клетке ставят перед исследователями, создающими новые антибиотические структуры, трудные задачи.

счет метилирования 238 рибосомной РЫК. В то же время у продуцента олеандомицина при наличии гликозилирующего собственный антибиотик фермента рибосомы были чувствительны к олеандомицину. Кроме того, в супернатанте культуры продуцента олеандомицина был обнаружен дегликозилирующий олеандомицин фермент. Этот внеклеточный или локализованный на периферии клетки фермент восстанавливал активность олеандомицина на стадии его освобождения из клетки. Было высказано предположение, что временная (обратимая) инактивация защищает рибосомы продуцента от собственного антибиотика. Тем не менее, это не исключает предположения, что функция гликозилирующего фермента не однозначна и что фермент участвует в сборке самой молекулы антибиотика, т.е. его субстратами могут служить и предшественники этой молекулы. Следует отметить, что данная проблема привлекает внимание в случае не только макролидов, но и аминогликозид-ных антибиотиков - на примере фосфотрансфераз и дефосфорили-рующих ферментов. Данные о ферментативном гликозилировании макролидов приводятся и в других работах. Эритромицин А гликози-лировался не образующим этого антибиотика Бігеріотусев уепбаг§еп-віь. Продуктом ферментативной реакции оказался биологически неактивный 2;0 - гликозилэритромицин. Позднее был подробно описан фермент, обнаруженный у ЗОерЩипусея Ііуісіащ ТК 21 [106]. Бескле-точный препарат фермента мог использовать в качестве кофактора как УДФ - глюкозу, так и УДФ - галактозу. Наличие специфической эпи-меразы в этом препарате, правда, не исключается. Тем не менее, фермент назван гликозил (но не глюкозил) трансферазой. Образование фермента индуцировалось эритромицином, олеаядомицином, халкоми-цином, а также линкозамидным антибиотиком целестицином. Субстратами макролид гликозилтрансферазы из вігеріотусез Ііуібапз являлись представители 12,-14,-15-й 16 - членных макролидных структур - соот-

Рекомендуемые диссертации данного раздела

Время генерации: 0.142, запросов: 967