Исследование кристаллических фаз, образующихся в системах "глицин-карбоновая кислота" и "серин-карбоновая кислота"

• Автор: Лосев, Евгений Александрович
• Шифр специальности: 02.00.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 116 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1. Обзор литературы. Одно- и многокомпонентные молекулярные кристаллы

1.1. Инженерия кристаллов

1.2. Межмолекулярных взаимодействий и супрамолекулярные синтоны

1.3. Молекулярные твёрдые формы: соли, со-кристаллы, сольваты

1.4. Полиморфизм

1.5. Проблема «исчезающих» полиморфных модификаций

1.6. Методы кристаллизации полиморфных модификаций из растворов

1.7. Методы кристаллизации молекулярных солей и со-кристаллов

1.7.1. Кристаллизация из раствора

1.7.2. Механохимическая со-кристаллизация
1.7.3. Кристаллизация из расплава
1.7.4. Другие методы получения смешанных кристаллов
1.8. Физико-химические свойства молекулярных солей и со-кристаллов
1.8.1. Температура плавления
1.8.2. Стабильность
1.8.3. Биодоступность
1.9. Применение смешанных кристаллов и молекулярных солей
1.9.1. Соли и смешанные кристаллы как фармацевтические препараты
1.9.2. Соли и смешанные кристаллы как молекулярные материалы
Глава 2. Экспериментальная часть
2.1. Исходные реактивы
2.1.1. Аминокислоты
2.1.2. Карбоновые кислоты
2.1.3. Растворители
2.2. Экспериментальное оборудование
2.2.1. Кристаллизация медленным испарением
2.2.2. Механическая обработка
2.2.3. Высокотемпературная распылительная сушка
2.2.4. Кристаллизация при помощи быстрого осаждения
2.3. Методы анализа
2.3.1. Порошковая рентгеновская дифракция
2.3.2. Монокристальная рентгеновская дифракция

2.3.3. Низкотемпературное исследования монокристаллов
2.3.4. Исследование монокристаллов при высоких давлениях
2.3.5. ИК-спектроскопия
2.3.6. Измерение pH растворов
2.3.7. Поляризационная микроскопия
Глава 3. Исследование кристаллизации глицина в присутствии карбоновых кислот
3.1. Влияние карбоновых кислот на процесс кристаллизации полиморфных модификаций глицина
3.1.1. Кристаллизация медленным испарением
3.1.2. Механохимическая кристаллизация
3.1.3. Кристаллизация быстрым осаждением
3.1.4. Высокотемпературная распылительная сушка
3.2. Кристаллизация молекулярных солей и смешанных кристаллов глицина с карбоновыми кислотами
3.2.1. Изучение влияния условий кристаллизации на процесс получения молекулярных солей и смешанных кристаллов глицина
3.2.2. Исследование динамики изменения кристаллических структур со-кристаллов глицина с карбоновыми кислотами при низкой температуре и высоком давлении
3.2.2.1. Изучение динамики изменения кристаллической структуры и сети водородных связей в со-кристаллах глицина с Ш.-винной и ортофталевой кислотами при понижении температуры
3.2.2.2. Изучение динамики изменения кристаллическо структуры
смешанного кристалла глицина с БЬ-винной кислотой при варьировании давления
Глава 4. Изучение системы «Ь-серин-щавелевая кислота». Влияние различных способов
введения воды в систему на исход мсханохимической со-кристаллизации
Заключение
Выводы
Благодарность
Список литературы
Приложение 1. Различие биологической активности полиморфных модификаций
глицина
Приложение 2. Кристаллографические данные

Введение
Молекулярные соли и смешанные кристаллы известны давно [1, 2], но стали активно исследоваться сравнительно недавно. Многообразие кристаллических структур молекулярных соединений обусловлено рядом особенностей их свойств: наличием слабых Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий, водородных и галогенных связей в кристаллической структуре, высокой конформационной гибкостью молекул, лабильностью сети водородных связей, низкой симметрией кристаллической решётки и др. Интерес учёных к ним вызван, прежде всего, большим разнообразием комбинаций компонентов при синтезе нового со-кристалла, что открывает возможности для супрамолекулярного дизайна и инженерии кристаллов с целью разработки и внедрения новых функциональных материалов. Кроме того, сочетание молекулярных органических веществ с неорганическими компонентами приводит к появлению интересного класса гибридных соединений, которые также широко исследуются.
Отдельным направлением изучения молекулярных солей и со-кристаллов является разработка методов синтеза и исследование физико-химических свойств фармацевтических смешанных кристаллов, которые рассматриваются в качестве перспективных лекарственных форм, позволяющих модифицировать свойства активных фармацевтических компонентов (active pharmaceutical ingredient, API), входящих в их состав. Многочисленные работы демонстрируют использование подходов инженерии кристаллов для улучшения таких свойств препарата, как растворимость, скорость растворения, биодоступность, стабильность при хранении, кристалличность и др. Данные методы позволяют тонко варьировать свойства препарата, не прибегая к сложному органическому синтезу. Однако с другой стороны, природа доминирующих типов взаимодействий в таких объектах (водородные связи, слабые Ван-дер-Ваальсовы силы и т. д.) не до конца изучена, а целенаправленный супрамолекулярный синтез является непростой задачей. Поэтому дополнительные исследования этих взаимодействий являются приоритетным направлением. Детальное изучение кристаллической структуры подобных объектов, отклика изменения сети водородных связей и конформации молекул на варьировании внешних условий (прежде всего температуры и давления) даёт понимание возможностей супрамолекулярного дизайна.
Только за последние 5 лет в базе научных публикаций Scopus зарегистрировано более
1000 статей, в названии или ключевых словах которых упоминаются термины «молекулярная
соль», «со-кристалл» или «многокомпонентный кристалл», опубликовано несколько обширных
монографий и обзоров [3,4,5,6,7]. Большое количество работ посвящено получению новых
солей или со-кристаллов и расшифровке их кристаллических структур. Значительно меньше

о стабильность разработанных со-кристаллов по отношению к влаге [165]. Устойчивость смешанных кристаллов по отношению к колебаниям температуры и воздействию химических реагентов сравнительно менее изучены, несмотря на то, что данные характеристики чрезвычайно важны при рассмотрении новых функциональных со-кристаллов [168, 169]. Стабильность смешанных кристаллов в растворах подразумевает способность со-кристалла находиться в растворённом состоянии без образования кристаллической фазы [3]. Подобные тесты являются неотъемлемой частью исследования свойств разрабатываемых фармацевтических со-кристаллов.
1.8.3. Биодоступность
В фармакологии под термином «биодоступность» подразумевают установление фиксированного значения концентрации активного фармацевтического компонента при его циркуляции в организме. Ключевой задачей создания новых фармацевтических со-кристаллов является повышение биодоступности АФК, входящего в его состав. Обычно данный параметр определяют в экспериментах над животными и количество подобных исследований ограничено.
В одной из подобных работ было продемонстрировано улучшение пероральной биодоступности 2-[4-(4-хлоро-2-фторфенокси)фенил]пиримидин-4-карбоксамида, входящего в со-кристалл с глутаровой кислотой в экспериментах над собаками [165]. При использовании со-кристалла было зафиксировано трёхкратное увеличение концентрации АФК в плазме (по сравнению с применением чистого АФК) для двух различных значений дозы препарата. В другом подобном исследовании фармакокинетики также была показана улучшенная биодоступность со-кристалла индометацина с сахарином по сравнению с использованием чистого индометацина [170].
1.9. Применение смешанных кристаллов и молекулярных солей
1.9.1. Соли и смешанные кристаллы как фармацевтические препараты
Метод со-кристаллизации активно используется для улучшения физико-химических свойств разрабатываемых препаратов. Совместную кристаллизацию обычно проводят между активным фармацевтическим компонентом (АФК) и коформером (coformer или co-crystal former) (вещество, которое способно образовывать кристаллическую структуру совместно с АФК). В качестве коформеров выступают пищевые добавки, витамины, аминокислоты, t

биомолекулы, различные эксипиенты и т. д. Получаемые многокомпонентные молекулярные